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Introducción

La cuestión de las células troncales (i.e. ‘stem cells’: es mejor llamarles de esta manera que con la consabida denominación “células madre”) se torna en la actualidad centro de debates, inquietudes y propuestas. Se ve en ellas, fruto de la biotecnología contemporánea de alta complejidad, enormes posibilidades de prevención y cura de enfermedades. Estudiemos entonces su naturaleza, su breve historia y sus resonancias éticas que no podemos soslayar de ningún modo.

1. ¿Qué son las células troncales?

Según la definición aportada por Weissman en 20021 podemos afirmar que las células troncales son “células que tienen la capacidad, no sólo de poder cultivase y reproducirse a sí mismas, sino también de generar células adultas de diferente progenie, es decir de diferentes tejidos”.

Atendiendo a la plasticidad o potencialidad de las células, las células troncales(comúnmente conocidas como células madre) se clasifican en tres tipos:

1.1 Totipotentes

1.2 Pluripotentes

1.3 Multipotentes

La plasticidad o potencialidad de las células troncales es una característica que indica la variedad de tipos celulares que pueden generar.

1.1 La única célula totipotente es el cigoto o embrión unicelular, pues es la única que contiene en sí misma –del modo en que puede contenerlo un ser unicelular- todas y cada una de las estructuras que constituyen al individuo de la especie humana. Tal y como muestra la Embriología, si se permite el desarrollo del cigoto durante 42 semanas (tiempo que dura la gestación en la especie humana), en tiempo y forma a partir del cigoto se irán generando todas y cada una de las estructuras que integran al individuo de la especie. A lo largo del desarrollo embrionario y posteriormente del desarrollo fetal no existe ningún cambio sustancial. El individuo que se generó tras la unión de los gametos se mantiene hasta su muerte, es siempre el mismo individuo que mostrará diferentes aspectos en su forma a lo largo de su vida, pero su genoma será siempre esencialmente el mismo que el que se constituyó tras la recombinación genética de los genes que aportaron los gametos de los que procede.

Esta es la particularidad clave que posee el cigoto frente a cualquier otra célula humana: su totipotencia. Si se implantara en el útero de una mujer una célula epitelial o cardiaca o de cualquier otro tipo, a pesar de poseer cualquiera de ellas el mismo genoma que el cigoto a partir del cual surgieron, a pesar de ser células y células humanas, no generarían nunca un individuo de la especie, pues no lo contienen, no son totipotentes.

Ante el cigoto nos encontramos por tanto ante un individuo de la especie humana en estado unicelular. Durante el desarrollo embrionario el embrión humano crece desde una sola célula hasta formar un billón de células con unas 4000 distintas estructuras anatómicas, 250 tipos celulares y 120 tipos de tejidos. Todo ello ocurrirá a lo largo de un proceso continuo en el que se irán expresando las estructuras correspondientes según vayan recibiendo las órdenes adecuadas. Todas las estructuras están contenidas en el cigoto.

1.2 De acuerdo con la clasificación de las células troncales en base a su potencialidad o plasticidad, las células troncales embrionarias son células pluripotentes. Es decir, a partir de ellas se generan las tres capas embrionarias: ectodermo, endodermo y mesoderomo de las que derivan los múltiples (entorno a 250) tipos celulares que constituyen al individuo de la especie humana. El embrión de siete días de vida se denomina blastocisto. En su masa interna celular se encuentran las células troncales (madre) embrionarias.

Esta plasticidad fue la base para que a finales del siglo pasado entorno a 19982varios laboratorios trataran de aislar estas células troncales de embriones sobrantes de fecundación in vitro y trataran de dirigir la diferenciación de las mismas hacia tipos celulares especializados que eventualmente pudieran ser empleados como herramienta terapéutica en protocolos de medicina regenerativa.

De hecho, en diversos laboratorios se establecieron entonces y continúan estableciéndose hoy líneas celulares provenientes de embriones, es decir, líneas celulares de células troncales embrionarias. Se trató y se trata de dirigir su diferenciación hacia ciertos tipos celulares, pero cuando se ha tratado de pasar de cultivos in vitro a modelos animales in vivo, las células troncales embrionarias “supuestamente diferenciadas” han generado tumores (fundamentalmente teratomas) en el modelo animal.

Este evento adverso recogido en numerosas publicaciones científicas ha puesto de manifiesto una característica intrínseca a las células pluripotentes embrionarias que es su capacidad de dividirse a un ritmo vertiginoso. No hay que olvidar que en a lo largo del desarrollo embrionario y fetal, el embrión pasa de ser un individuo unicelular a ser un individuo constituido por billones de células en 42 semanas. Este crecimiento es característico de tumores de alta agresividad, sin embargo, en el caso del embrión el control exquisito al que está sometido su crecimiento permite que en cada momento exprese la estructura que corresponde y el crecimiento no escape al control.

La obtención de células troncales de embriones y su posterior diferenciación e implantación en un modelo animal no conlleva el control sobre su división y una vez implantadas en el animal generan tumores agresivos.

1.3 Por otra parte, existen en múltiples tejidos adultos las denominadas células troncales (madre) adultas que se han venido denominando multipotentes hasta comienzos de este siglo.

Son células a partir de las cuales se pueden obtener diferentes tipos celulares, pero todos ellos de una misma estirpe celular.

Un ejemplo clásico de célula troncal adulta se encuentra en los precursores hematopoyéticos presentes en la médula ósea. A partir de ellos se generan todas las células del tejido hematopoyético, de la sangre. Es decir, a partir de ellos se generan las plaquetas, los glóbulos rojos, los glóbulos blancos, etc. Sin embargo, no cabría espera que a partir de un precursor hematopoyético pudiera generarse, por ejemplo, una neurona. Dado que, según se creían a finales del siglo pasado, las células troncales adultas son multipotentes.

Sin embargo, múltiples ensayos han puesto de manifiesto que el concepto de multipotencia de las células troncales adultas debe ser revisado, pues sometidas a los factores adecuados pueden comportarse como pluripotentes (es decir, a efectos de plasticidad como células troncales embrionarias), pero sin las dificultades de proliferación descontrolada que éstas han puesto de manifiesto.

De hecho son ya miles las publicaciones que recogen experimentos de trasndiferenciación de células troncales adultas de una estirpe celular a otra.

La cuestión bioética entre las células troncales embrionarias y las adultas es evidente. Para obtener las células troncales embrionarias es necesario matar al embrión, a un ser humano en sus primeras fases de desarrollo. Sin embargo, para obtener las células troncales adultas ningún ser humano es sacrificado.

Por otra parte, de nuevo en esta cuestión el hecho objetivo científico viene a dar la razón a la Bioética personalista. Existe una página web (ww.clinicaltrials.gov) que recoge los ensayos clínicos aprobados y en curso en el mundo. Al realizar una búsqueda en esta web sobre el número de ensayos clínicos en marcha con células troncales adultas aparecen más de 3000, mientras que no hay ningún ensayo clínico aprobado en el mundo con células troncales embrionarias.

Esta evidencia pone de manifiesto de forma rotunda que las células troncales embrionarias no son una alternativa terapéutica para ninguna patología ni para nadie, mientras que las células troncales adultas sí lo son.

A pesar de lo anteriormente expuesto, en los últimos años se han realizado múltiples estrategias experimentales dirigidas a obtener células troncales embrionarias sin tener que matar embriones para ello. El análisis pormenorizado de estas estrategias excede la competencia de esta publicación por lo que tan sólo se expone un resumen de las estrategias realizadas con su correspondiente apoyo bibliográfico para facilitar al lector que lo desee profundizar en esta cuestión.

El grupo de Strelchenko3 estableció en 2004 varias líneas celulares a partir de células troncales embrionarias (blastómeros) extraídas de embriones generados por fecundación in vitro antes de llegar al estado de blastocisto. Si bien es cierto que el embrión puede sobrevivir a esta intervención (equivalente a la que se realiza para llevar a cabo el diagnóstico pre-implantatorio) es importante recordar que el embrión se ha generado in vitro, con las implicaciones éticas ya descritas de esta técnica, y que si el embrión del que se obtiene el blastómero no se transfiere posteriormente al útero de una mujer o se congela morirá.

Un año después el equipo de Hurbult4 propuso una alternativa a la clonación por transferencia nuclear (esta técnica se describe en el siguiente apartado) ANT. La técnica consiste en alterar el núcleo de la célula somática que se empleará para fecundar el óvulo anucleado de modo que el trofoblasto del embrión no pueda generarse y por tanto el embrión no pueda desarrollarse y sí se puedan –sin embargo- obtener de él células troncales embrionarias. Esta técnica, desarrollada ya por varios laboratorios, plantea cuestiones éticas importantes que derivan del hecho de no poder saber si la estructura biológica así generada es una estructura pseudoembrionaria o un embrión enfermo, generado y diseñado expresamente defectuoso para no poder desarrollarse, pero sí poder obtener de él sus células troncales.

Otra alternativa en la que se ha trabajado por varios grupos5, 6, 7 ha sido la generar partenotas (óvulos partenogenéticamente activados, mediante técnicas que inducen cambios de polaridad en la membrana del óvulo similares a los que produce la fecundación por un espermatozoide). El partenota se deja crecer hasta estado de blastocisto para obtener posteriormente sus células troncales embrionarias. Al margen de la necesidad de recurrir a la donación de óvulos para desarrollar esta estrategia, es importante considerar en este punto cuál es el estatuto biológico y consecuentemente ontológico del partenota. Desde el punto de vista genético el partenota, como el embrión, posee en su genoma secuencias Alu específicamente humanas, lo que permite incluirlo en la especie humana. Las células troncales embrionarias que se obtienen a partir de él son humanas. Si bien el blastocisto partenota no parece poder desarrollarse más allá de blastocisto, desde el punto de vista genético y embrionario es indistinguible del blastocisto generado por reproducción sexual. Por tanto, podemos estar nuevamente frente a un embrión enfermo.

La última y más novedosa estrategia es la que publicó el grupo de Yamanaka en 20068. Analizaron los factores presentes en el óvulo que permiten reprogramar el núcleo somático. Encontraron 24, de los que 4 de ellos Oct3/4, Sox2, c-Myc y Klf4 resultaron ser suficientes para reprogramar una célula adulta de ratón a célula pluripotente (iPS) con un patrón epigenético distinto de la embrionaria: ensayos ulteriores permitieron conseguir el mismo patrón de metilación y finalmente el grupo de Yamanaka simultáneamente con el de Thomson9 publicaban la obtención de iPS en humanos a partir de células epiteliales adultas. Esta estrategia no supone la generación de un embrión humano y su posterior destrucción, sino la generación de una célula pluripotente a partir de una célula adulta. Queda camino por andar para estudiar la utilidad terapéutica de las iPS en modelos animales y eventualmente en humanos.

2. La sangre de cordón umbilical: una fuente de células troncales

Desde el año 1974 sabemos que en la sangre del cordón umbilical (SCU) existen células troncales precursoras de tejido sanguíneo10.

En el año 1988 el equipo del Dr Broxmayer en EEUU planteó la posibilidad de emplear la SCU como fuente de células troncales trasplantables para pacientes sin donante de médula ósea.

Fue un año después, en 1989 cuando se realizó en París, en el equipo de la Dra E .Gluckman, el primer trasplante con células troncales de sangre de cordón umbilical. Se transplantó un niño con anemia de Fanconi con sangre de cordón de un hermano compatible. Desde entonces, se estableció la conveniencia de crear bancos de sangre de cordón umbilical.

Los transplantes con SCU pueden ser autólogos o alogénicos.

En el transplante autólogo el donante de la SCU coincide con el receptor. En la actualidad esta utilidad es muy limitada aunque hay casos descritos en la literatura de transplantes autólogos.

En el transplante alogénico (que es el que se realiza mayoritariamente) el donante de la SCU es distinto del receptor y el transplante alogénico puede ser de donante emparentado (fundamentalmente entre hermanos compatibles) o de donante no emparentado.

Esta estrategia terapéutica se considera y se emplea hoy como tratamiento en ciertas patologías benignas y neoplásicas del tejido hematopoyético y en algunas otras enfermedades genéticas no comunes.

El empleo de la SCU presenta innegables ventajas frente a otras fuentes del mismo tipo de células troncales precursoras hematopoyéticas (como la médula ósea o la sangre periférica). Entre ellas cabe destacar:

– La disponibilidad inmediata

– La mayor tolerancia inmunológica. Permite cierta incompatibilidad HLA (6/6, 5/6, 4/6)

– Su obtención fácil y no invasiva, pues se extrae -finalizado el período expulsivo del parto- sin afectar a la madre o al niño

Ahora bien, la SCU tiene también inconvenientes: el injerto de la SCU es más lento y se necesitan 2x107 células nucleadas del cordón por cada kg de peso del receptor. Este límite hace que sea un material terapéutico indicado fundamentalmente en pediatría o en adultos de menos de 60 kg de peso.

Existen varias líneas de investigación abiertas con las células troncales presentes en la SCU. La investigación con este material biológico se dirige fundamentalmente a dar respuesta a tres cuestiones:

2.1 Expansión: Cómo poder expandir las células troncales precursoras de tejido hematopoyético presentes en la SCU.

2.2 Mejoramiento: Cómo mejorar el prendimiento de estas células en los transplantes y cómo inmunomodular los transplantes.

2.3 Posibilidades: Qué posibilidades hay de transdiferenciar hacia otros tipos celulares las células troncales presentes en la SCU.

Como ya se ha mencionado, la obtención de sangre de cordón umbilical no afecta a la vida de la madre ni del recién nacido, es decir, no conlleva problema ético alguno y tiene una eficacia terapéutica probada en determinadas patologías. En este material biológico que, desgraciadamente, continúa desechándose en algunos partos y que tiene un presente terapéutico real y un futuro lleno de posibilidades.

Indudablemente existen cuestiones pendientes de clarificación como la armonización de los bancos públicos y privados y su necesaria coexistencia. Todo ello se clarificará con el paso del tiempo y con la aplicación práctica de las diferentes legislaciones nacionales y recomendaciones supranacionales.