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1. Introducción

En el marco de la denominada “revolución genética”, muchos investigadores han soñado con curar estas enfermedades hereditarias introduciendo genes normales en el organismo de los pacientes. Los genes introducidos podrían añadirse a los genes patogénicos, o bien restituir la función de los genes deficientes. Gracias, por una parte, al avance en las técnicas de clonación y de mapeo genético, y por otra, a la construcción de vectores recombinantes capaces de portar estos genes, el mencionado sueño ha dejado de ser la utopía que fue en los años setenta, para pasar a ser una realidad terapéutica - bajo el nombre de terapia génica - a partir de 1990.

Esta metodología sólo puede emplearse en enfermedades genéticas simples, que obedecen a una aberración en una secuencia concreta y bien localizada en el ADN del individuo. Las enfermedades hereditarias más complejas en las que hay una asociación de diferentes anomalías genéticas y de factores ambientales, tales como el asma, la diabetes, las epilepsias, las enfermedades cardiovasculares, no pueden beneficiarse de la terapia génica. Si bien esta estrategia puede ser de ayuda en la terapia de este tipo de patologías, aportando al organismo ciertos genes que codifican para agentes terapéuticos como el VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial) o la GAD (descirboxilasa del ácido glutámico).

1.1 Los medios de la terapia génica

La terapia génica puede aplicarse hoy a ciertas enfermedades genéticas mediante una de estas cuatro estrategias desarrolladas en el marco de la genética molecular:

La primera es la de aportación. Es la estrategia que se ha empleado desde el comienzo y la que sigue siendo más empleada. Se trata de aportar al organismo una de las “copias” normales del gen en el que se encuentra la mutación responsable de la enfermedad5. Para llevar a cabo esta estrategia, en la práctica se emplea un vector viral o un método de transfección no viral (técnica denominada electroporación) para introducir en las células del individuo una secuencia de ADN homóloga (ADN complementario o cADN) a la secuencia normal del gen mutado.

La segunda estrategia es la de reparación del gen a nivel de su secuencia mutada6. Para ello se emplean técnicas de “recombinación homóloga” (genes diana o gene targeting) 7. La utilización de oligonucleótidos quiméricos y más recientemente del trans-splicing del ARN por “espliceosomas” 8, se incluyen en esta categoría.

La tercera estrategia es muy reciente y consiste en reemplazar el gen mutado empleando nucleasas de dedos de zinc9.

La cuarta estrategia consiste en silenciar el gen mutado cuyo producto es tóxico o se acumula patológicamente en los tejidos. Si bien esta técnica se desarrolló mediante terapias, poco efectivas, con oligonucleótidos anti-sentido, el descubrimiento de los ARN de interferencia ha supuesto hoy día una revolución en esta aproximación10.

1.2 Los dos tipos de terapia génica

Cabe distinguir dos tipos de terapia génica:

- La terapia génica de células somáticas, o terapia génica somática, en la que sólo se realizan transferencias genéticas en células somáticas del cuerpo. Su objetivo es corregir el defecto genético de la persona tratada sin intervenir en la transmisión de éste en la descendencia del paciente. La terapia génica somática se implementa después del nacimiento. Se ha propuesto llevarla a cabo en el útero, pero hasta el momento esta propuesta no se ha aceptado.

- La terapia génica de células germinales, o terapia génica germinal11. Con ella se intenta corregir el defecto genético no sólo en las células somáticas del cuerpo, sino también en las germinales (células de las que se originan los gametos o células sexuales) para impedir la transmisión del defecto genético a la descendencia. La terapia génica germinal se lleva a cabo en el embrión temprano en la fase del desarrollo embrionario que se corresponde con las primeras divisiones, o en los gametos (ovocitos y sobretodo espermatozoides)12. Las legislaciones actuales prohíben esta terapia y los bioeticistas la condenan, ya que en caso de error en la corrección del defecto genético en cuestión, este error se transmitiría a la descendencia.

Las intervenciones genéticas de mejora (genetic enhancement)13 no forman parte de la terapia génica en el sentido propio del término y no se van a tratar aquí. De hecho, son estrategias que no tienen como objetivo el tratar una patología, sino el mejorar las condiciones físicas de tal o cual persona. Se trata de una estrategia de eugenesia positiva que supera las capacidades actuales que ofrece la transferencia génica.

1.3 Las dos estrategias de la terapia génica

Dentro de la terapia génica hay dos estrategias principales:

La estrategia ex vivo. Las células diana se toman del paciente y se cultivan in vitro para aportarles el gen deseado por transferencia ex vivo, antes de ser reimplantadas en el paciente como células modificadas genéticamente (autotransplante de células modificadas genéticamente). Se trata de la estrategia de terapia génica más eficaz y más segura, pero sólo puede aplicarse si las células re-inyectadas pueden alcanzar el tejido a tratar en el organismo.

- La estrategia in vivo. Un vector (generalmente un virus modificado) que transporta el gen de interés se introduce directamente en el organismo que se desea tratar (lo que plantea el problema de los tejidos diana). Es menos eficaz y su uso es delicado a causa de las reacciones del organismo frente a los vectores administrados. Se deben tener los recursos necesarios, pues se trata de llegar a un órgano preciso, particularmente el hígado.

2. Resultados de ensayos clínicos con terapia génica somática

Si bien el concepto de terapia génica comenzó a surgir cuando fue posible localizar genes patológicos, en los años sesenta; sin embargo, su puesta en práctica no comenzó hasta 1972, año en que la técnica del ADN recombinante permitió a Paul Berg y sus colaboradores preparar el primer vector viral, el SV4014. Fue necesario, no obstante, esperar al desarrollo de los vectores retrovirales15, en 1981-1982, para que se registraran los primeros éxitos de transferencia génicaanimales que demostraron la capacidad de la terapia génica para corregir defectos genéticos. El primer ensayo clínico con terapia génica tuvo lugar el 14 de septiembre de 199016, con la curación de la pequeña Ashanti DeSilva, de cuatro años, afectada de una deficiencia inmunológica severa combinada con un déficit de adenosina desaminasa (DICS-ADA). Posteriormente, los médicos han tratado de aplicar la terapia génica en múltiples enfermedades hereditarias con diferentes grados de éxito.

Los estudios dirigidos a comprobar la inocuidad del proceso, que se han llevado a cabo principalmente en ensayos en fase I y fase II, han dado cuatro tipos de resultados:

- Hay enfermedades genéticas que, fundamentalmente a causa de su rareza, sólo se han estudiado en modelos animales y para ellas no hay ensayos clínicos. Se trata de enfermedades como deficiencia en purina nucleósido fosforilasa, deficiencia en JAK3, deficiencia en RAG-1, deficiencia en RAG-2, deficiencia de Artemisa, deficiencia de ZAP70.

- Hay enfermedades genéticas para las que, en ausencia de un tratamiento eficaz, se han puesto muchas expectativas en la terapia génica, pero hasta ahora los resultados con terapia génica han sido también decepcionantes. Se trata de mucoviscidosis, talasemias y drepanocitosis. Sin embargo, hay progresos recientes para estas tres patologías, que han desbloqueado la situación y permiten vislumbrar ensayos clínicos.

- Hay enfermedades genéticas que han sido objeto de estudio de terapias génicas en modelos animales y para las que –ante la insuficiencia de resultados- se precisa una mayor experimentación aprovechando las nuevas técnicas de corrección genética (vectores, genes diana, substitución, silenciamiento) para encontrar el método más adecuado, antes de poder desarrollar un ensayo clínico. Nos referimos a la hemofilia A, a la enfermedad de Gaucher, a la enfermedad de Canavan, a la enfermedad de Huntington, a la fenilcetonuria, al síndrome de Lesch-Nyhan y a la anemia de Fanconi.

- Hay enfermedades genéticas para las que los resultados favorables de la experimentación en modelos animales permiten pasar a ensayo clínico, pero este salto no ha tenido todavía lugar. Nos referimos a la deficiencia de adhesión leucocitaria, al síndrome de Wiscott-Aldrich, la distrofia muscular, la enfermedad de Tay Sachs, la deficiencia de ornitina carbamil transferasa, de mucopolisacarosa tipo I (enfermedad de Hurler), en mucopolisacarosa tipo II (síndrome de Hunter) mucopolisacarosa tipo IV (enfermedad de Sly).

- Hay enfermedades genéticas que han sido objeto de ensayos clínicos y éstos han dado resultados positivos, se trata de la granulomatosis séptica crónica, de la deficiencia inmunitaria combinada severa (DICS) por deficiencia de adenosina desaminasa, de la DICS ligado al cromosoma X, la hipercolesterolemia familiar, la hemofilia B, la deficiencia de a-1-antitripsina, la epidermólisis bullosa de unión, de la distrofia muscular de Duchenne, la adrenoleucodistrofia y la amaurosis congénita de Leber. Los éxitos mencionados validan la terapia génica como terapia. Nos limitaremos aquí a la presentación de los últimos resultados.

2.1 La granulomatosis séptica crónica

La granulomatosis séptica crónica (CGD) (chronic granulomatous disease) es una inmunodeficiencia hereditaria rara (1 de cada 200.000-250.000)17 que se caracteriza por infecciones piogénicas recurrentes, acompañadas de reacción granulomatosa. Se debe a una deficiencia de la actividad de la NADPH oxidasa18 que se encarga, en las células fagocíticas, de la eliminación de los derivados de oxígeno activos y permite a los macrófagos, de esta forma, destruir los microorganismos endocitados. La enfermedad se traduce, desde edad temprana, en infecciones bacterianas y fúngicas severas recidivantes frecuentemente con focos infecciosos granulomatosos, cutáneos o ganglionares y diferentes localizaciones viscerales (neumopatía, osteoartritis, absceso hepático). La mayor parte de los pacientes afectados por CGD mueren de neumonía o de sepsis debida a Aspergillus o a cepacia Burkholderia19. Una profilaxis antimicrobiana o antifúngica rigurosa20 permite la supervivencia al trasplante de médula y cuando esto ocurre puede darse una curación total de la afección21. Pero no siempre es posible.

Los primeros ensayos clínicos de terapia génica de granulomatosis crónica no resultaron satisfactorios (H.L.Malech et al., 199722, 200423) dado que el número de granulocitos corregidos en los pacientes no era muy fiable. M.G. Ott, M.Grez y sus colaboradores retomaron en Frankfurt, en el 200524, estos ensayos clínicos con una técnica mejorada. Se trataron con terapia génica ex vivo, con un vector monocistrónico gammaretroviral expresando gp91phox (SF71gp91phox), dos pacientes adultos (25 y 26 años) afectados de granulomatosis séptica crónica ligada al cromosoma X (X-CGD) (X-linked chronic granulomatose disease), que padecían infecciones crónicas graves desde la infancia. Tras la terapia génica ambos pacientes experimentaron una rápida mejoría de su estado clínico. Los abscesos de hígado no reaparecieron más en el primer paciente, ni ninguna otra forma de infección, engordó 16 kg y los granulomas pulmonares que presentaba disminuyeron netamente su tamaño. En lo que respecta al segundo paciente, se observó una remisión total de su aspergilosis pulmonar. No hubo que volver a hospitalizarlos tras la terapia génica.

2.2 Deficiencia inmunitaria combinada severa (DICS) por deficiencia en adenosina desaminasa

La deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) es una enfermedad genética rara autosómica y recesiva (con una incidencia de 1 en cada 200.000-1.000.000 de nacidos, con 40-50 familias identificadas)25 que se caracteriza por una deficiencia severa inmunitaria combinada con linfopenia profunda (DICS-ADA) (ADA-SCID)26. Habitualmente se diagnostica en la infancia y con frecuencia es fatal a corto plazo27. El 10-20% de los casos de DICS se deben a deficiencia en ADA y esta deficiencia es la causa de la forma más severa de inmunodeficiencia combinada humana. Se debe a mutaciones que afectan al gen ADA (20q12-q13.11). Las manifestaciones clínicas aparecen rápidamente, aún más rápidamente que en las otras formas de DICS. Desde los primeros meses de vida, los individuos presentan infecciones (bacterianas, virales, micóticas) graves que son mortales en ausencia de tratamiento. Tienen una linfopenia extrema. Se les trata y protege mediante un estricto aislamiento (“niños burbuja”). Estos sujetos son presa de infecciones oportunistas recurrentes que causan la muerte en los primeros años de la infancia. Un 10% de la actividad normal de ADA es suficiente para permitir diferenciación y función linfocítica normal. El tratamiento por trasplante alogénico de médula ósea (o alotransplante de células troncales hematopoyéticas) cura de forma efectiva la deficiencia (se dan más de un 70% de curaciones)28. La condición es disponer de un donante intrafamiliar con HLA idéntico (que comparta los mismos antígenos tisulares de histocompatibilidad HLA), cuestión que ocurre sólo par un 20% de los pacientes29. El tratamiento de sustitución por una ADA bovina estabilizada por polietilenglicol PEG-ADA) (polyethilene glicol-modified ADA)30 ha cambiado el pronóstico de los enfermos que no disponían de un donante de médula compatible. No obstante, con la terapia enzimática, una reconstitución inmunológica total se alcanza en muy raras ocasiones. A esto hay que añadir que esta terapia debe seguirse de por vida, lo que hace de ella una alternativa cara31.

Fue precisamente esta enfermedad la que fue objeto de la primera terapia génica en humanos en septiembre de 199032 por transfección de linfocitos T ex vivo con un vector retrovírico que reintrodujeron posteriormente en el organismo. Cuatro años después de la terapia génica, los pacientes estaban bien33. No obstante, fue difícil determinar qué parte de los progresos observados obedecen a la terapia génica y cuántos al tratamiento con PEG-ADA que habían seguido recibiendo. Lo cierto es que ambos pacientes, bajo el tratamiento con PEG-ADA eran inmunodeficientes antes de la transferencia de genes y que la terapia génica trajo una mejoría clínica inmediata y persistente.

Tras la terapia génica, tal mejoría inmediata y persistente, de pacientes jóvenes deficientes en ADA, se observó de forma regular en todos los centros donde se llevó a cabo34. En 1995 hubo diez pacientes de DICS-ADA que recibieron linfocitos T o células troncales hematopoyéticas modificadas genéticamente mediante el aporte de un gen para ADA que no presentaron efectos secundarios. Estos ensayos clínicos mostraron que el gen así introducido estaba presente en las células sanguíneas circulantes. Sin embargo, la corrección genética entre estos pacientes fue sólo parcial y los enfermos tuvieron que continuar el tratamiento enzimático con PEG-ADA.

A Aiuti, CI. Bordignon y sus colaboradores del instituto San Rafael de terapia génica de Milán, en colaboración con S. Slavin, S. Morecki y M. Aker del Centro Médico de la Universidad Hadassah-Hebrew de Jerusalem, aplicaron en 200235 un protocolo mejorado de transferencia génica a dos pacientes de DICS-ADA, de edades de siete meses (Salasabil) y dos años y seis meses respectivamente. La terapia génica génica restauró la actividad enzimática de ADA en la médula ósea y en la sangre. La curación fue clara y unívoca para los dos pacientes y se pudo detener la administración de inmunoglobulinas.

A este caso histórico de 2002 le han seguido otros casos de curación clínica de DICS-ADA que han permitido confirmar los resultados36. Se contabilizan pues, desde 1990 siete niños que, habiendo entrado en la fase crítica de deficiencia de ADA, y en ausencia de donante de médula ósea, se han tratado con terapia génica. En la mayoría de estos niños se han obtenido buenos resultados, que les han permitido llevar una vida normal.

2.3 Deficiencia inmunitaria combinada severa (DICS) ligada al cromosoma X

La deficiencia inmunitaria combinada severa ligada al cromosoma X (OMIM:300400)(DICS-XI) (X-linked Severe Combined Inmunodeficiency, SCID-XI)37 es una enfermedad hereditaria rara y recesiva del sistema inmunitario, que tiene una incidencia de 1 varón nacido de cada 50.00038 y que supone el 50% de todos los casos de DICS39. Se caracteriza por una depleción fuerte, incluso una usencia total de linfocitos T y de células NK (natural killer) en el organismo y por función alterada en los linfocitos B, cuyas cantidades son normales o están aumentadas. La DICS-X se manifiesta por infecciones severas y recurrentes, bacterianas o víricas (citomegalovirus, Pneumociystis carinii), que afectan al varón recién nacido en los primeros meses de vida, asociadas con diarrea y con retraso en percentil de estatura y peso. Sin tratamiento la DICS-XI provoca la muerte del paciente en el primer año de vida.

La DICS-XI se debe a mutaciones del gen codificante para la cadena gamma del receptor de interleuquina 2, IL2RG (IL2RG?g c) (interleukin-2 receptor g chain gene) situado en el locus SCID-XI, en Xq13.140.

El tratamiento de referencia de DICS-XI es el trasplante alogénico de médula ósea de HLA idéntico41, este trasplante tiene una probabilidad de éxito cercana al 100%. Desgraciadamente menos del 20% de pacientes afectados de DICS-X pueden beneficiarse de un donante de estas características.

Alain Fischer, Marina Cavazzana-Calvo y sus colaboradores de la Unidad 429 de lINSERM, del Hospital Infantil Necker de París trataron entre 1992 y 2002 once pacientes jóvenes afectados de DICS-XI mediante terapia génica ex vivo con un vector murino retrovírico MFG, derivado del virus Moloney de la leucemia de ratón (MoMuLV), defectuoso para la replicación y en el que se insertó una copia normal del gen que codifica para la proteína gc.

En diciembre de 1999, estos autores presentaron en el 41º congreso de la American Society of Hematology, en Nueva Orleans, los primeros resultados, completamente positivos, de los dos primeros pacientes tratados en este ensayo clínico42. Las edades de los pacientes eran respectivamente once y ocho meses, con un desfase de diez meses tras la administración del gen gc. Los pacientes recuperaron un número normal de linfocitos T, B y NK y su función inmunológica era normal (como, por ejemplo, la respuesta a antígenos). En paralelo a esta mejora biológica, su estado clínico también mejoró netamente. No se encontró ningún efecto secundario.

Otros ensayos clínicos en terapia de DICS-X, en los que se siguió un protocolo idéntico, se desarrollaron con éxito en el mismo período de tiempo en Inglaterra (Great Ormond Street Hospital for Children de Londres)43, y en los Estados Unidos de América (NIH, Bethesda)44.

En definitiva, de un total de 18 pacientes afectados de DICS-XI y tratados con terapia génica, 16 mejoraron rápidamente por el tansplante y pudieron volver a sus casas45. El tratamiento permitió que 14 de ellos reconstituyeran una inmunidad eficaz de linfocitos T permitiéndoles llevar una vida normal. En uno de los pacientes el tratamiento fracasó, pues las células inyectadas fueron secuestradas por el bazo que funcionaban anormalmente. Este paciente se benefició, seguidamente, de un trasplante de médula ósea. La mejoría de los otros dos pacientes fue incompleta. Esta serie terapéutica tan buena desgraciadamente se estropeó, como se verá más adelante, pues cinco de los pacientes tratados desarrollaron una leucemia que causó la muerte a uno de ellos.

2.4 Hemofilia B

La hemofilia B o Christmas Desease o deficiencia de factor IX da cuenta de alrededor del 15% de los casos de hemofilia. Afecta a uno de cada 20.000-35.000 varones nacidos46. La enfermedad se debe a un déficit del factor IX de coagulación (o “factor antihemofílico B”) como consecuencia de mutaciones puntuales que afectan al gen que codifica para el factor IX (gen FIX). Este gen se localiza en la parte terminal del brazo largo del cromosoma X, cerca del sitio frágil del cromosoma X, concretamente en Xq27.1-q27.2.

C.S.Manno, R.W.Herzog, K.A. Higk, M.A. Kay y sus colaboradores del Children´s Hospital de Filadelfia y de la Universidad de Standford trataron en un ensayo de fase 1, desde 1999 hasta

2003, once enfermos de hemofilia B severa con transferencia mediante un vector AAV (administrado por vía intramuscular) del gen clonado del factor IX humano47. En todos los pacientes, tras las inyecciones del vector AAV-factor IX, apareció expresión del factor IX en el tejido muscular en el que fueron inyectados. Sin embargo, las tasas circulantes de factor IX continuaron siendo inferiores al 2%, siendo en general de un 1%48.

En el verano de 2001, el mismo equipo inició, en una nueva serie de siete pacientes afectados de hemofilia B severa, un nuevo ensayo clínico con terapia génica para hemofilia B. En este ensayo de fase I/II, con dosis creciente (dose-escalation clinical study) los vectores virales adenoasociados expresaban el factor IX humano. La inyección ya no fue intramuscular, sino directamente en la arteria hepática para obtener una transducción hepática y de ésta la generación del factor IX a un nivel superior y terapéutico. El estudio mostró que se podían alcanzar los niveles plasmáticos terapéuticos del factor IX producido por el hígado (11,8% dos semanas después de la inyección) cuando la dosis del vector era de 1.4x10 (14) vg/kg. Pero estos resultados mostraron también que la expresión a nivel terapéutico bajaba rápidamente y no duraba más que ocho semanas: esta bajada venía asociada con un incremento de los valores de las transaminasas hepáticas. Estos hechos ponían de manifiesto que los antígenos de la cápsida del vector AAV desencadenaban una reacción inmune en el organismo del receptor, reacción que entrañaba la destrucción de hepatocitos transfectados49.

La firma Avigen, que había financiado estos ensayos clínicos, salió de la empresa en 2004 lo que supuso el fin del estudio en desarrollo.

2.5 Distrofia muscular de Duchenne

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) (Duchenne muscular dystrophy) o miopatía de Duchenne50 es una de las enfermedades hereditarias más frecuentes de las ligadas al cromosoma X. Afecta a varones y la transmiten las mujeres que son portadoras sanas. Afecta a uno de cada 3.500 varones nacidos, con una prevalencia de 63 casos por millón. Se caracteriza por una degeneración de la fibra del músculo estriado que tiene como resultado una atrofia progresiva de la mayoría de los músculos. Se debe a mutaciones que afectan al gen que codifica para la distrofina51. Este gen52 fue localizado en 1982, en análisis familiares, en el brazo corto del cromosoma X, en Xp21.253. La distrofina tiene un papel importante en las estructura de las miofibras, pues une el citoesqueleto interno con la matriz extracelular. La ausencia de distrofina desestabiliza el DAPC (dystrophin- associated protein complexe)54, lo que conlleva una disminución de proteínas de membrana y, por consiguiente, una alteración progresiva de la miofibra con fugas a través de la membrana celular.

El gen es demasiado voluminoso (2.4 Mb) para que un vector pueda transportarlo. Esto implica que en esta enfermedad no se puede aplicar la terapia génica somática habitual de adición o de sustitución.

La aproximación en la que han trabajado los investigadores desde 1991 es la del “salto de exón”, por oligonucleótidos antisentido, que permiten saltar la mutación en el momento de la lectura55. Varios autores han publicado en diciembre de 200756 los primeros resultados de un ensayo clínico de tipo I con oligonucleótido antisentido en cuatro pacientes (8-16 años) con distrofia muscular de Duchenne. A cada paciente se les administró una única inyección intramuscular de 0,8 mg de oligonucleótidos antisentido PR005157 y se constató la presencia del 3 a 12% de distrofina funcional en la biopsia muscular realizada en el lugar de la inyección 28 días después. No se observó ningún efecto adverso.

2.6 Deficiencia en alpha-1-antitripsina

La deficiencia en alpha-1-antitripsina (AAT)58 es una enfermedad genética autosómica recesiva de expresión clínica variable, que se describió originalmente en pacientes afectados de enfisema pulmonar. Esta patología predispone a una enfermedad pulmonar crónica obstructiva (enfisema) y a un daño hepático también crónico. Entre las causas más frecuentes de enfermedad hereditaria pulmonar, se sitúa después de la mucoviscidosis. Afecta a uno de cada 2.000-5.000 individuos. En muchas ocasiones la enfermedad no se diagnostica y pasan años entre las primeras manifestaciones de la patología y su diagnóstico. La causa de esta enfermedad es la deficiencia en la producción de alpha-1-antitripsina, cuya actividad insuficiente a nivel pulmonar y sanguíneo conlleva el depósito de una proteína anormal en células hepáticas, concretamente la alpha-1-antitripsina. El gen de la alpha-1-antitripsina, SERPINAI (conocido inicialmente como PI) se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q31-32.3)59. La mutación más frecuente que afecta a este gen, y que causa una deficiencia severa en alpha-1-antitripsina, es la que se encuentra en el alelo Z60. Dicha mutación está presente en el 95% de los casos de déficit de alpha-1-antitripsina clínicamente reconocidos61.

Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase I, de terapia génica, sobre quince pacientes adultos, realizado por T.R. Flotte en 2004 en la Universidad de Florida62, con un vector adenovírico asociado que expresaba el gen SERPINAI. No se observó ningún efecto secundario. Se detectó expresión de M-AAT entre los sujetos de la cohorte 3 (que habían recibido una dosis más alta de vector)63. Actualmente se esperan los resultados de la fase II.

2.7 Epidermólisis bullosa de unión

Las epidermólisis bullosas de unión (EBU) (junctional epidermolysis bullosa) son enfermedades hereditarias que se transmiten de forma autosómica recesiva64. Producen desprendimientos de la epidermis asociados con afecciones severas de las mucosas orofaríngeas, digestivas y respiratorias, y conducen a la muerte en los seis primeros meses de vida para las formas graves (1/50.000 nacimientos). Estas enfermedades se deben a mutaciones en una de las tres subcadenas (o subunidades) de la laminina 5 (proteína de adhesión) (denominadas respectivamente cadenas a3, b3 y g2). Los genes que codifican para cada una de estas cadenas se localizan en el cromosoma 18 (cadena a3 o LAMA3), en la región cromosómica 1q32 (cadena b3 o LAMB3) y en 1q25-q31 (cadena g2 o LAMC2)65.

En ausencia de tratamiento eficaz, la terapia génica es una opción justificada para ser probada. La corrección por terapia génica con vectores retrovíricos, in vitro, sobre los queratinocitos es efectiva66. Un ensayo de terapia génica clínica67 realizado en la Universidad de Módena y Reggio Emilia, ha dado actualmente resultados buenos, con regeneración epitelial completa de la epidermis después del trasplante de láminas de queratinocitos transfectados con un vector retrovírico que expresaba LAMB3cDNA.

2.8 Adrenoleucodistrofia

La adrenoleucodistrofia (ALD)68 es una enfermedad genética neurodegenerativa ligada al cromosoma X, que forma parte de las enfermedades de sobrecarga lipídica, y que se caracteriza por una desmielinización progresiva de la sustancia blanca cerebral (cerebro y/o médula espinal) y por una insuficiencia suprarrenal69. Afecta a uno de cada 15.000 varones nacidos. Se debe a una mutación del gen ABCDI (OMIM 300371) localizado en 1981 en el cromosoma X, en Xq2870. La desmielinización severa que acontece en la ALD está ligada a un defecto de peroxidación de los ácidos grasos de cadena larga, que se acumulan en la sustancia blanca, las glándulas suprarrenales y también en otros tejidos71. La base biológica es la pérdida de función de una proteína de transporte

(ALDP) (semitransportador ABC) al lugar de unión de ATP que se localiza en las membranas de los peroxisomas y que está codificada por el gen ALD72. Los síntomas comienzan habitualmente entre los 5 y los 12 años. La desmielinización se traduce en principio en la aparición de trastornos cognitivos que evolucionan a lentamente de dos a cinco años. En una segunda etapa, y de manera

simultánea a la aparición de una reacción inflamatoria en el sistema nervioso central, la enfermedad evoluciona con una degradación importante de las funciones intelectuales (demencia), una afectación motriz (piramidal y cerebelosa), trastornos visuales y auditivos, y en ocasiones convulsiones. La evolución es muy rápida, y la enfermedad comienza muy pronto (antes de los ocho años) y afecta a los lóbulos occipitales. Es habitual que en tres o cinco años se dé la evolución hacia un estado de postración seguido de la muerte.

El trasplante alogénico de médula, cuando se realiza en un estado precoz de las formas cerebrales, permite que la enfermedad remita o se estabilice73. Un régimen dietético (a base de un aceite derivado de colza, que contiene ácido eurícico, llamado aceite de Lorenzo) permite normalizar en seis semanas las tasas plasmáticas de AGTLC74. Retarda, quizás, las formas menos severas.

Patrick Aubourg, Nathalie Cartier y sus colaboradores desde la unidad 745 del INSERM de la Universidad de París V y desde el Hospital San Vicente de Paul de París, presentaron en octubre de 2007 los primeros resultados de tratamiento de ALD con terapia génica en dos niños de siete años75. El tratamiento consistió en un autotransplante de células troncales hematopoyéticas (linfocitos CD34+), tras haberles insertado in vitro, mediante un lentivirus derivado del VIH, una versión no mutada del gen ALD. Cuatro y nueve meses respectivamente tras la inyección de los linfocitos genéticamente “corregidos”, entre el 20 y el 30% de los linfocitos y monocitos de los niños expresaban –sin error- la proteína de la que carecían. Los niños tratados no presentaron ningún efecto secundario y actualmente están bien.

2.9 Amaurosis congénita de Leber

La amaurosis congénita de Leber (LCA, Leber congenital amaurosis)76 pertenece a un grupo de distrofias musculares autosómicas recesivas que son la causa genética más común de afección congénita de la vista en los recién nacidos y en los niños. La poseen entre un 10 y un 20% de los niños ciegos, y supone el 5% de las enfermedades retinianas hereditarias77. Su prevalencia es de 1 entre 50.000-100.00078. La mayoría de los pacientes afectados por amaurosis congénita de Leber tienen un déficit visual severo que aparece en la infancia y que se agrava con el tiempo, conduciendo a una ceguera total en la tercera o cuarta década de la vida. Los niños afectados por esta patología presentan un nistagmus pendular (movimiento de rotación de los ojos). El examen del fondo de ojo es normal al principio, pero la actividad electrorretinográfica está profundamente afectada o es inexistente79.

Se trata de una enfermedad hereditaria que se transmite de forma autosómica recesiva en la mayoría de los pacientes. El 85% de los individuos afectados son varones. Se han identificado siete genes implicados en la génesis de la LCA: AIPLI, CRBI, CRX. GUCY2D, RDH12, RPE65 y RPGR1P180. Pero las mutaciones que afectan a estos genes sólo dan cuenta del 50% de los casos de LCA. El tratamiento para la LCA es sólo sintomático.

En 2008, A.M.Maguire et al., en Estados Unidos, y J.W.B.Brainbridge et al., en el University College de Londres, publicaron simultáneamente los primeros resultados de ensayos clínicos de fase I con terapia génica para LCA. Cada equipo inyectó, en el espacio subretiniano de adultos jóvenes que padecían amaurosis congénita de Leber, un vector adenovírico asociado AAV72 que expresaba REP65cDNA. No se observó ningún efecto adverso en los seis pacientes implicados. El equipo americano81 identificó una modesta mejoría en la función retiniana de los sujetos, certificada en una prueba de obstáculos. El equipo inglés82 sólo observó mejora visual en uno de los tres pacientes tratados.

3. Las complicaciones de la terapia génica

Durante los primeros años de su aplicación clínica, la terapia génica no provocó efectos adversos importantes, y se la consideraba como una alternativa terapéutica que, si bien todavía era experimental, no comportaba riesgos serios. Sin embargo, esta apreciación se cuestionó seriamente tras la muerte del joven Jesse Gelsinger, de 18 años, el 17 de septiembre de 1999, como consecuencia de una reacción inmunotóxica83 a los vectores retrovíricos inyectados en el marco de un programa de terapia génica. Aún más recientemente, en 2002, las leucemias que se han desarrollado en niños sometidos a terapia génica para DICS-XI en el hospital Necker han mostrado que la terapia génica, si bien fue efectiva, puede acompañarse de graves riesgos.

3.1 La muerte de Jesse Gelsinger (17 de septiembre de 1999)

En diciembre de 1995, L. Batshaw, James W. Wilson y S. Raper de la Universidad de Pensilvania presentaron al NIH un protocolo de ensayo clínico con terapia génica para el déficit en ornitina carbamil transferasa (OTC)84. La OTCD es una enfermedad hereditaria severa, que se transmite de forma recesiva o dominante ligada al cromosoma X85(incidencia de uno entre cada 80.000 nacidos) que supone una acumulación tóxica de amoniaco en el organismo, responsable de encefalopatía hiperamoniacal que supone la muerte del 75% de los niños a lo largo de su infancia86.

Se debe a mutaciones del gen OTC en Xp21.187. El tratamiento se basa en un régimen hipoproteico estricto o adaptado y en el suplemento de citrulina, arginina, benzoato y fenilbutarato de sodio88. El ensayo clínico de fase I proyectado por M.L. Batshaw y J. Wilson intentaba ensayar en el hombre las capacidades de un vector adenovírico deleccionado en E1 y E4, portador de un gen de OTC. Los virus portadores de genes humanos codificantes para OTC debían inyectarse en el hígado de los pacientes a través de la arteria hepática derecha. El protocolo se aprobó por el RAC en diciembre de 1995 y comenzó en abril de 1997.

Este proyecto tenía la particularidad de que los investigadores habían decidido, contrariamente a lo que aparecía en el proyecto original, desarrollarlo, no en niños afectados de formas graves de OTC, sino en adultos con formas menos severas de esta patología y que, consecuentemente, habían sobrevivido hasta los 17 años o incluso más. La decisión de experimentar con adultos en vez de con niños se inspiró en las razones de validez del consentimiento informado expresadas por el director del Instituto de Bioética de la Universidad de Pensilvania, Arthur Caplan89.

Jesse Gelsinger, estudiante de 18 años (high school graduate), de Tuckson (Arizona) padecía un déficit parcial de ornitina carbamil transferasa, bien corregido por el régimen y la farmacopea. Desde que tenía diecisiete años, supo por su pediatra (genetista) del ensayo clínico de M.L. Batshaw y J. Wilson. Esperó a tener dieciocho años, que era la edad mínima exigida por el protocolo, para presentarse como voluntario al ensayo “piloto”90. Se consideró elegible a Jesse y se le asignó el último grupo del ensayo, el que debía recibir la dosis más fuerte de adenovirus91.

El 13 de septiembre de 1999 se administraron los virus al paciente Gelsinger vía arteria hepática derecha92. Inmediatamente después de la inyección se manifestó una reacción inmunitaria generalizada intensa, con una fiebre de 40,3ºC, asociada a taquicardia, náuseas, vómitos y dolores musculares. La subsiguiente reacción clínica la marcó un síndrome de reacción sistémica inflamatoria y un cuadro de fallo multivisceral. Dos días después de la inyección el paciente entró en coma y desarrolló un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) que lo condujo a necesitar ventilación artificial. El 17 de septiembre, cuatro días después de que Jesse Gelsinger hubiera recibido la dosis de virus que llevaba el gen corrector, falleció. Los estudios post-mortem confirmaron que el paciente falleció como consecuencia de la inyección del vector que desarrolló una reacción inmunitaria violenta, con coagulación intravascular y alteración de numerosos órganos.

La muerte de Jesse Gelsinger confrontó a toda la comunidad científica con el caso de un accidente muy grave, un accidente que sobrevino en el cuadro de un ensayo clínico aprobado y bien enmarcado, bajo la responsabilidad de uno de los terapeutas genéticos más brillantes, el doctor J. Willson, con el acuerdo y bajo la supervisión de un renombrado bioeticista, Arthur Caplan. La muerte del sujeto estaba directamente ligada con el método de estudio. Sobrevino, además, en un paciente de relativa buena salud, que estaba equilibrado gracias al tratamiento médico que recibía por su hiperamonemia, y que probablemente habría vivido en buenas condiciones durante muchas décadas más. El conjunto de estos hechos fue desastroso.

3.2  Las leucemias del ensayo clínico en el hospital de Necker (2002)

Al buen resultado terapéutico que se obtuvo desde 1999 hasta 2002 por A.Fischer y M.Cavazzana-Calvo en el tratamiento de DICS-XI, desgraciadamente le siguió la aparición de leucemias agudas de células T en cuatro de los pacientes tratados93. La primera de estas leucemias se constató en junio de 2002, en el paciente P4, treinta meses después de la terapia génica que había recibido94. Buscando el origen de esta leucemia, A. Fischer y C. von Kalle95 descubrieron que se debía a mutagénesis de inserción desencadenada por la inserción de un vector retrovírico, el MFG- gc, portador del gen corrector, en el genoma del paciente. El vector que contenía el transgen gc se insertó en un intrón situado en un gen del cromosoma 11, el gen LMO-296. Este gen LMO-2 es un oncogén implicado en leucemias linfoblásticas agudas infantiles97. La poderosa secuencia promotora insertada en el vector para reforzar la expresión del gen corrector, activó LMO-2 desencadenando el proceso leucémico. La mutagénesis por inserción era un riesgo, potencial y conocido, de las terapias génicas que recurren a vectores retrovíricos98. Pero la aparición de una mutagénesis de inserción así se había considerado improbable.

Desgraciadamente, las razones que expertos diferentes aportaban sobre lo extraño del fenómeno de mutagénesis de inserción se desmintieron rápidamente tras el descubrimiento, en diciembre de 2002, en otro de los niños de la serie de los once pacientes tratados en el hospital Necker, 34 meses después de la terapia génica que le fue aplicada cuando tenía tres meses, de un segundo caso de leucemia, idéntico al anterior, y también debido a una mutación de inserción del gen LOM-2. Posteriormente, el 24 de enero de 200599, la agencia francesa de seguridad sanitaria de productos sanitarios emitió un nuevo comunicado de prensa en el que se anunciaba que un tercer niño, de tres años de edad, de la serie tratada en el hospital Necker, que tenía nueve meses cuando fue tratado en 2002, presentaba una hiperlinfoproliferación de linfocitos T, idéntica a la descubierta en los dos pacientes anteriores, y provocada también por la inserción de un vector retrovírico en las proximidades del gen LMO-2. Se supo al mismo tiempo que uno de los dos pacientes que fueron víctimas de este tipo de leucemia murió en octubre de 2004, mientras que el otro estaba en remisión. En marzo de 2007, A. Fischer100 comunicaba un cuarto caso de leucemia en los niños tratados en el hospital Necker, también vinculado con una mutagénesis de inserción provocada por el vector. Se diferenciaba de los casos anteriores por el largo período de latencia (60 meses, frente a los 30 meses de los tres primeros casos) que precedió a los primeros signos de malignidad. Finalmente, el 18 de diciembre de 2007 fue el turno del profesor Adrian Thrasher, del Grand Ormond Children’s Hospital de Londres, para informar de que uno de los diez pacientes afectados de DICS-XI, que fueron tratados con éxito por su equipo, mediante una terapia génica comparable a la implementada en el hospital Necker, desarrolló también una leucemia linfoblástica de células T. También en esta ocasión la leucemia había sido provocada por una mutagénesis de inserción con activación del proto-oncogén LMO2, pero en este caso, el paciente presentaba ciertas anomalías genéticas propias que favorecieron su aparición101.

4. Juicio ético sobre la terapia génica

El juicio ético sobre la terapia génica distingue y contrapone la terapia génica somática y la terapia génica germinal. También atañe a la terapia génica in utero, al vincularla con la terapia génica somática. Por el contrario, este juicio no tiene en cuenta la cuestión de las intervenciones de mejora genética, dado que no es una cuestión de terapia, sino de desarrollo de ciertas capacidades naturales.

4.1 Terapia génica somática

Existe hoy un consenso de hecho, político, académico, médico, filosófico y teológico sobre la cuestión del buen fundamento de la terapia génica somática102, que tiene el defecto de eliminar toda reflexión ética a su alrededor. De hecho, si la terapia génica somática en principio ya no provoca casi objeciones éticas, no está por ello fuera de toda crítica, especialmente tras la muerte de Jesse Gelsinger. El examen de la terapia génica en el plano ético muestra que:

- Responde a principios de beneficencia y de justicia.

- Se puede conducir, por “pendiente deslizante”, hacia una terapia génica germinal o hacia intervenciones génicas de mejora; algunos la acusan de tendencias eugenésicas.

1) La terapia génica somática es un bien (beneficencia) y puede convertirse en un deber (justicia).

Refiriéndonos a los principios éticos de T.L. Beauchamp y J.F. Childress, y aplicándolos a la terapia génica somática103, nos encontramos con que la terapia génica responde a los principios de justicia y de beneficencia.

La terapia génica somática es un bien104 porque tiene como finalidad paliar el sufrimiento humano. El argumento más fuerte a favor de la aplicación clínica de la terapia génica es que es el único método que permite tratar enfermedades genéticas graves, y a menudo la única esperanza de sobrevivir para los pacientes. Además, “trata el mal desde la raíz”, y puede llegar a curar totalmente al paciente, cuando todos los otros tratamientos son sólo paliativos, y deben emplearse durante toda la vida.

Es evidente, sin embargo, que este deber llega hasta donde se espera algo de la terapia génica. Si por el contrario, la experiencia demuestra que el tratamiento de terapia génica preparado de una determinada manera no ha generado ningún resultado, entonces el deber de proteger al niño frente a un posible riesgo se sobrepone al deber de paliar sus sufrimientos, y la terapia génica ya no sería imperativa.

2) ¿Respeta la terapia génica la autonomía?

El tercer principio de Beauchamp y Childress, el principio de autonomía, ha recibido una muy particular atención en terapia génica clínica, ya que se trata aún de un tratamiento puramente experimental, que debe por ello rodearse de todas las precauciones requeridas en el respeto de la autonomía del sujeto. Es necesario que el sujeto decida de forma verdaderamente libre si se somete a una terapia génica o si la rechaza, y con completo conocimiento de causa.

El problema es que, en materia de terapia génica somática para enfermedades genéticas monogénicas, el sujeto de experimentación es generalmente un niño, y a menudo un niño muy pequeño. La práctica de la experimentación clínica con niños es cierta, sólidamente enmarcada, desde hace ya varios años, por diferentes convenciones, nacionales e internacionales, empezando por el artículo 1.11 de la Declaración de Helsinki (World Medical Association, 1996) que determina qué persona puede dar su acuerdo en nombre del niño que va a ser sometido a un ensayo clínico. Con el pasar de los años y de los documentos se ha visto una relajación progresiva de las condiciones fijadas en la primera Declaración de Helsinki. Actualmente, en su edición 2000, esta declaración ya no exige que los niños que participan en una investigación sean directamente los beneficiarios de los resultados de ésta. La declaración sólo pide (artículo 24) que la investigación promueva la salud de la población representada. En 1997, con el Convenio de Oviedo, se produce el paso de la petición inicial de un beneficio directo de la investigación acometida en los niños que participan en el ensayo clínico a pedir únicamente que la investigación sea beneficiosa para la población representada (para los niños afectados de enfermedades genéticas se tratará de un beneficio general para todos los niños que padecen esta misma patología).

Sin embargo, la investigación con niños no plantea un problema moral si se hace del consentimiento informado uno de los elementos más importantes del contrato ético que justifique la práctica de la experimentación humana (Belmont Report, parte c, aplicaciones, nº 1). Suponiendo, efectivamente, que todas las reglas previstas en el informe Belmont y las líneas guía del NIH que conciernen a la experimentación clínica (humana) de la terapia génica se respeten (el asumir un riesgo fiable en relación a los beneficios previstos importantes para las enfermedades en general también para el paciente, la ausencia de un método alternativo para curar la enfermedad tratada, y el consentimiento informado del enfermo), no es menos cierto que esta terapia génica humana, cuando se debe realizar en niños, plantea problemas en lo que concierne al consentimiento informado, ya que éste pasa por los padres que están muy afectados por la enfermedad hereditaria de su hijo, de la que ellos pueden sentirse en cierto modo culpables. ¿Están estos padres en condiciones de dar un consentimiento informado objetivo?

Una distinción importante en el plano del consentimiento informado es la del contexto en el que se va a dar la explicación de lo que se le va a hacer al enfermo. La calidad del consentimiento dado para un tratamiento es diferente de la calidad del consentimiento dado para una investigación. En el proyecto de ensayo clínico de terapia génica estamos en un contexto de investigación. M.A. Capron aporta a este respecto un punto de vista que puede parecer paradójico, al menos a primera vista105. Para Capron, la situación está más clara en el marco de una investigación que en el de un tratamiento. En efecto, la persona a la que se le propone participar como sujeto en un trabajo de investigación, sin ninguna promesa de mejoría de su situación, puede tomar su decisión con toda libertad, en función de los riesgos que se prevean y de los eventuales beneficios que pueda tener. La persona a la que se le propone un nuevo tratamiento experimental, real, pero susceptible de mejorar su estado, es mucho menos libre que la anterior. Por tanto tenderá a ser menos objetiva, teniendo en mayor consideración la novedad del tratamiento y la esperanza que conlleva, que los eventuales riesgos que entraña este tratamiento.

Sin embargo, el carácter más objetivo y más libre del consentimiento informado dado para un trabajo experimental de investigación, comparado con el consentimiento informado dado para la experimentación clínica de un nuevo tratamiento, se ha puesto en cuestión recientemente, a la luz de la experiencia adquirida desde los primeros ensayos de terapia génica: se ha constatado, en efecto, que los sujetos que participan en experimentos de terapia génica de fase I, en los que no deberían esperar una mejora de su estado, alimentan a pesar de todo una falsa ilusión de su posible curación, a la que se le denomina “optimismo terapéutico”106. Es lo que experimentan S. Nicholson y sus colaboradores en relación a la calidad del consentimiento informado en terapia génica. Estos autores escriben: “Se ha dicho que el hecho de permitir a los pacientes participar en ensayos preliminares de una nueva terapia puede hacer nacer en ellos un sentido de esperanza, incluso aunque su enfermedad progrese y el ensayo de terapia génica no tenga posibilidad alguna de curar esta enfermedad”107. Tal “optimismo terapéutico” infundado se ha descrito en los padres de los niños enfermos que solicitan que su hijo pueda entrar en un ensayo de fase I de terapia génica. Estos padres se sienten culpables de la enfermedad de su hijo, están desesperados ante la evolución creciente de esta enfermedad y están dispuestos a todo para mejorar la situación de su hijo. Tienen, por tanto, la tendencia a dar un consentimiento informado en nombre de su hijo un poco a la ligera y el médico responsable del ensayo no debe ser ingenuo ante esta situación. No hay que dar a estos padres falsas esperanzas108.

Es por esto, por lo que ciertos eticistas de los Estados Unidos desaconsejan los ensayos que se realizan en niños, por el valor relativo del consentimiento dado por los padres. Es esto lo que Arthur Caplan explicó en 1980 cando se le preguntó por qué había aconsejado a James Wilson elegir sujetos adultos, en vez de niños, para su ensayo de terapia génica en la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, ensayo que condujo desgraciadamente a la muerte de Jesse Gelsinger109.

Un último punto en esta cuestión del consentimiento informado en la experimentación en niños concierne a la aceptación del sujeto. La Declaración de Helsinki (1999) finaliza su párrafo 11 con las palabras: “Cada vez que un niño menor es capaz de dar un consentimiento, el consentimiento del menor debe obtenerse además del consentimiento del tutor legal del menor”. El informe Belmont insiste en el hecho de que todos los esfuerzos deben dirigirse a hacer comprender un mínimo de lo que se le va a hacer a la persona incapaz de dar su consentimiento informado. J.C. Fletcher recuerda el principio, que debe aplicarse para los ensayos de terapia génica. Añade que, si en un ensayo, el investigador tiene la opción de seleccionar entre sujetos más jóvenes o mayores, debe seleccionar a los mayores en primer lugar, en particular si conocen su situación y pueden dar un consentimiento.

3) La cuestión del riesgo aceptable

Otra cuestión ética importante que surge de los ensayos clínicos de terapia génica es la del riesgo aceptable, en los niños. Esta cuestión se ha convertido en un factor de presión desde la muerte de Jesse Gelsinger en 1999, seguida de la aparición de las leucemias por mutagénesis de inserción en los niños tratados de DICS-XI en el hospital de Necker.

Los partidarios de la terapia génica han mantenido durante mucho tiempo que esta nueva estrategia terapéutica no difiere de otras terapias110. Sin embargo, la práctica de la terapia génica está aún en estado experimental, e implica muchas cuestiones desconocidas, en particular en lo que concierne a los vectores víricos empleados y a la inserción en los cromosomas de los genes que se aportan al paciente. No se puede administrar a la ligera. W.F. Anderson y J.C. Fletcher recuerdan en su artículo fundamental de 1980, “When is it ethical to begin?”111, que la respuesta a la pregunta ¿La relación riesgo/beneficio es favorable? es fundamental para poder pasar del estado de experimentación animal al de ensayo clínico, de acuerdo con el informe Belmont. Por tanto, es necesario, dicen, antes de iniciar un ensayo clínico de terapia génica, proceder a un análisis sistemático de los riesgos y los beneficios que este ensayo clínico puede comportar para los pacientes que se recluten.

Pero, también por otra parte, como reconocen los mismos Anderson y Fletcher (1980)112, la definición de “riesgo aceptable” es compleja y depende en parte de la severidad de la enfermedad del paciente. Los parámetros corrientes de la investigación médica en el dominio de la terapia en cáncer permiten, por ejemplo, la utilización experimental de agentes muy peligrosos para pacientes que tienen una enfermedad oncológica avanzada para los que no hay terapia convencional conocida efectiva. Esta práctica, calificada de “uso compasivo” (compassionate use) o la de “última esperanza” (last hope use) permite aceptar un riesgo mucho mayor, pues se sabe que el beneficio es ya prácticamente inexistente. Del mismo modo, escribían Anderson y Fletcher, sería necesario aportar evidencia de que la enfermedad que padece el paciente es severa para permitir asumir el riesgo que comporta una nueva terapia génica. Un ensayo clínico de terapia génica sólo debería practicarse en un paciente que padezca una enfermedad genética evolutiva, para la que no existe tratamiento curativo posible diferente a la terapia génica (por ejemplo un niño que tiene ADA, y al que no se le puede realizar un trasplante de médula, por no tener un donante con HLA compatible). No se debería llevar a cabo en un sujeto que padezca una enfermedad genética de evolución lenta, bien controlada y equilibrada por un tratamiento sustitutivo.

El problema ético del ensayo clínico de la terapia génica se complica por el hecho de que este ensayo será, al principio de fase I o de fase II, para verificar la seguridad del método, sin buscar en primer lugar un efecto terapéutico. ¿Se justifica esto éticamente? S. Nicholson y sus colaboradores113 responden afirmativamente, apoyándose en la analogía con los ensayos clínicos para enfermos oncológicos. En los ensayos de nuevos tratamientos para el cáncer en un estado avanzado de la enfermedad, para el que todo tratamiento anti-tumoral sea inútil, y que el enfermo esté en estado de cuidados paliativos. Si se aborda la cuestión así, es en la idea de que los pacientes “no tienen nada que perder” con el tratamiento, aunque tampoco tengan nada que ganar. Si los pacientes están de acuerdo con el tratamiento, en pleno conocimiento de causa, en una perspectiva altruista (el ensayo clínico al que se prestan podrá servir para bien de otros enfermos en el futuro), por tanto el ensayo puede realizarse respetando la ética plenamente, pues la relación beneficio/perjuico es nula.

4) ¿Tiene riesgo eugenésico la terapia génica somática? El argumento de la pendiente deslizante

Uno de los argumentos contra las técnicas de ingeniería genética aplicadas al hombre es el del riesgo eugenésico que algunos perciben tras la voluntad de corregir defectos genéticos “en su raíz”. Este argumento se ha desarrollado empleando la metáfora de la “pendiente deslizante”.

El argumento de la pendiente deslizante que conduce la práctica de la terapia génica a la eugenesia se presenta en dos formas114. La forma “empírica” que sostiene que la aceptación de la terapia génica celular somática nos conducirá, a fin de cuentas, a aceptar los objetivos de la eugenesia médica. En su forma “conceptual”, se sostiene que lógicamente seremos llevamos a aceptar los objetivos de la eugenesia, una vez que hayamos aceptado la terapia génica celular somática humana.

a) Paul Ramsey (Fabricated man, 1970)

Paul Ramsey emplea el argumento de la pendiente deslizante en su libro Fabricated man (1970), contra el “control genético” preconizado por H. J. Muller. Argumento en contra de la aceptación de la terapia génica celular somática humana (denominada “cirugía genética”, o “nano- cirugía”) que acusa de ser una forma de eugenesia “preventiva” que llevará de forma natural, posteriormente, a actitudes y acciones de eugenesia positiva de “mejora” de la especie humana. Paul Ramsey escribió: “Ésta (la voluntad de reducir la “carga genética”) nos conduce a dos tipos de posiciones de control genético que son posibles hoy o se pueden ver como posibles en el futuro. La primera es un ataque contra los genes mutados deletéreos, bien con lo que se denomina “cirugía genética”, “micro-cirugía” o “nano-cirugía”, o bien por la introducción de algún “producto” “anti- mutación” que hará que el gen mute de forma inversa o que lo eliminará de entre las causas de problemas genéticos. En un momento dado, en un futuro, cercano o lejano, ésta podría ser la forma de poner por obra un programa de eugenesia “negativa” o preventiva. Dado que un “gen malo” puede ser reemplazado por un “gen bueno”, este método podría emplearse también para iniciar o dirigir un programa de eugenesia “progresiva” o de mejora genética “positiva” 115.

b) Jeremy Rifkin (Algeny, 1983)

Jeremy Rifkin ha empleado mucho el argumento de la pendiente deslizante en su lucha contra la autorización de los primeros ensayos clínicos de terapia génica somática, para hacer notar que el aceptar la terapia génica celular somática humana –éticamente aceptable por sí misma- conduciría fatalmente a aceptar posteriormente la terapia génica humana germinal, que todo el mundo reprobó en su momento como contraria a la ética. Según Rifkin, la práctica de la terapia génica que apareció originalmente para tratar enfermedades hereditarias monogénicas concretas, no se limitaría a estos casos raros: si diera resultados, la presión de los médicos, de los enfermos y de los medios para ampliar el campo de aplicación de esta terapia génica se volvería irresistible, y se comenzarían a tratar genéticamente enfermedades complejas, como el asma, la diabetes o el Parkinson. Una vez pasada esta frontera, y si la terapia génica se mostrara efectiva a este nivel, no habría entonces ningún obstáculo, y los científicos pasarían fatalmente al estado siguiente, el de la mejora genética, condenada hoy por la mayoría, pero que, mañana, podría convertirse en aceptable. La ciencia se convierte entonces en quien dicta lo que es aceptable éticamente116.

c) La respuesta al argumento de la pendiente deslizante

Este argumento de la pendiente deslizante se ha rechazado con fuerza por todos los que apoyan la terapia génica. Estos hacer valer que tal opinión es vejatoria para la humanidad porque supone que el hombre es incapaz de tomar decisiones lógicas y sostenerlas, de establecer reglas para enmarcar la terapia génica, de instituir un comité para garantizar la aplicación de estas reglas118. Anderson hacía notar que nuestra sociedad había demostrado reiteradamente su capacidad para para poner límites en la investigación biomédica cuando era necesario. El informe Belmont (National Commission, 1978), decía Anderson, ilustró de manera ejemplar que las líneas maestras pueden definirse para trazar el límite entre investigación clínica ética y no ética, y para diferenciar la investigación clínica de la práctica clínica119. La historia de la querella del ADN recombinante y de su resolución con la institución de normas de seguridad en los laboratorios y la puesta en práctica del RAC en el NIH es otro ejemplo de esta capacidad de la sociedad para “trazar fronteras morales”.

5) ¿Está la terapia génica marcada por una mentalidad eugenésica?

a) Para J. Rifkin la terapia génica es eugenésica en sí misma puesto que señala al “defectuoso”.

J. Rifkin ha denunciado la terapia génica por su naturaleza y por sus fines como una puerta abierta a la eugenesia. Con ello, se une a la opinión de quienes, sensibles a los vínculos que habían existido entre genética y eugenesia120, y releyendo la famosa lección inaugural de Lionel Penrose en 1946 sobre la fenilcetonuria121, veían una tendencia eugenésica en toda técnica dirigida a eliminar una enfermedad genética122. La terapia génica somática parece muy razonable y anodina, decía Rifkin; se contenta con desear reemplazar el gen dañado como se cambia una bujía defectuosa en un coche: pero el problema surge porque pone de manifiesto que tal cambio es posible y que refuerza la visión de los genes como “todo genético” y abre la vía para otros deseos de cambios. Surgirá la necesidad de pasar de lo sencillo a lo complejo123. Al mismo tiempo, la terapia génica, al designar rasgos “defectuosos”, que deben cambiarse, hace un poco lo mismo que cuando Hermann Muller hablaba de la “tara genética”: su mismo vocabulario indicaba que había individuos normales e individuos defectuosos, portadores de genes con defectos124. Es este lenguaje de normal/anormal, defectuoso/ no defectuoso lo que turbaba a Rifkin, muy preocupado por el renacimiento de la eugenesia bajo cubierta de la genética molecular, y de nociones de eficacia económica y social. En efecto, hablar de “defectuoso” era inevitablemente hablar de que había un “no-defectuoso”, una “perfección”, y por tanto una perfección que quizás podría alcanzarse un día, ahora que comenzamos a tener los medios.

El eticista Daniel Callahan - escribía Rifkin - llega al fondo del problema cuando observa que detrás del horror que el hombre experimenta frente a la deficiencia genética subyace [...] una imagen del ser humano perfecto. Los términos mismos de “defecto”, “anomalía” y “riesgo” llevan implícita tal imagen, una clase de prototipo de perfección125.

Es necesario observar a tal efecto que el eticista utilitarista John Harris, si bien con una orientación muy diferente que la de Rifkin, reconocía, sin condenarla, la existencia de un vínculo entre la terapia génica, que trata de reparar un “defecto”, y la eugenesia, que desea la desaparición de este defecto en una población. Tanto en un caso como en el otro, observa Harris, no se discrimina al minusválido, sino que se desea que desaparezca, a nivel individual (terapia génica) o a nivel social (eugenesia)126.

b) La respuesta a la acusación de la eugenesia

Los partidarios de la terapia génica han respondido a esta acusación de eugenesia intrínseca haciendo valer que, si bien puede efectivamente aplicarse a la terapia génica germinal, en la que se trata de prevenir la transmisión del defecto genético de una generación a otra, no puede aplicarse a la terapia génica somática en la que se evita el aportar el transgen a la línea germinal. Desde este punto de vista, añaden, la terapia génica somática podía ser considerada como la expresión de un abandono de la doctrina eugenésica en beneficio de la terapia individual, a la luz de los conocimientos adquiridos en el ámbito de los desórdenes genéticos, y en la línea del pensamiento crítico de L. Penrose127 .

4.2 Terapia génica in utero

La terapia génica del feto o la “transferencia de genes in utero” es una aproximación nueva de la terapia génica para enfermedades monogénicas hereditarias que se basa en la hipótesis de que una intervención génica antes del nacimiento permitiría evitar el desarrollo de manifestaciones severas de de enfermedades génicas de inicio precoz, ya que llegaría a tejidos inaccesibles tras el nacimiento, contenidos en las poblaciones de células troncales en expansión, una estrategia que induciría una tolerancia frente a las proteínas terapéuticas, y permitiría de esta forma una corrección génica somática permanente128. Esta propuesta provoca todavía muchas resistencias, a pesar de la eficacia de este método en animales, y del riesgo de complicaciones relativamente fiable que comporta bien para la madre, o para el mismo feto. Reconoce que para que los niños, que son normalmente la diana de una IVG cuando el diagnóstico prenatal detecta una anomalía genética, puedan tratarse in utero e incluso sanar antes del nacimiento se necesita un cambio de perspectiva, y el paso de una mentalidad abortiva a una mentalidad de cuidados prenatales. El rechazo planteado por el National Institute of Health (NIH), en 1999, y la petición reiterada planteada por W.F.Anderson de pasar a ensayos clínicos de terapia génica fetal muestra la fuerza de esta resistencia129.

El NIH ha publicado un espeso documento130 para justificar este rechazo.

4.2.1 Argumentos contra la terapia génica fetal

El grupo de trabajo del NIH, en el documento publicado en 1999, indica las razones siguientes que motivan la decisión de no aceptar por el momento el paso a ensayos clínicos con terapia génica fetal:

i) El grupo considera que la expresión “prenatal”, aplicada a la terapia génica fetal, es desafortunada, pues no se debería poner ningún obstáculo a la decisión de los padres de abortar a un hijo que se sabe porta una afección genética.

ii) El grupo teme que la propuesta de terapia génica fetal introduzca presión psicológica que impida a los padres decidir libremente sobre el aborto de su hijo. Teme que esta presión induzca a la madre a considerarse como “buena madre”, si elige ayudar a su feto.

iii) El grupo considera que los modelos animales no son suficientes para poder predecir los riesgos reales de un tratamiento in utero.

iv) El grupo considera que debe hacerse una investigación preclínica “considerable”, con una gran variedad de modelos animales, antes de pasar a los ensayos clínicos.

v) Se pone también de manifiesto la incertidumbre del beneficio de la operación. Uno de los problemas es definir el “riesgo mínimo”. Uno de los temores expresados es la de las modificaciones genéticas que atañen a la línea germinal. Del mismo modo, aunque los estudios en modelos animales hasta la fecha no han mostrado riesgos sobre el plan genético, es difícil estar seguro en este punto: sólo un estudio realizado durante muchos años podría disipar esta preocupación.

vi) El poco éxito de la terapia génica somática post-natal hace dudar del éxito de una terapia génica prenatal: antes de embarcarse en ensayos clínicos de esta terapia génica fetal, la terapia génica somática debería haber superado sus pruebas.

vii) La cuestión del consentimiento informado es difícil, ya que plantea la cuestión del estatuto moral del feto. No se puede “dar un consentimiento informado” para el feto: sólo se puede permitir un ensayo clínico.

Por tanto, este ensayo clínico, con los riesgos que entraña, tiene muchas más características de experimentación sobre el feto que de intervención con fines terapéuticos.

4.2.2 Argumentos a favor de la terapia génica fetal131

La falta de eficacia de la terapia génica somática no debe ser una razón para retardar la terapia génica fetal. Los estudios en modelos animales han mostrado de forma clara que esta terapia es eficaz, y que tras el tratamiento in utero, pueden obtenerse adultos completamente sanos, con una esperanza de vida normal. La terapia génica in utero tiene, además, otros aspectos interesantes:

- Permite prevenir daños irreversibles que el defecto genético producirá muy pronto en el organismo.

- La inmadurez del sistema inmune fetal permite inducir una tolerancia frente a vectores y transgenes.

- Todos los tejidos fetales son accesibles a la terapia génica, particularmente las células troncales que se están dividiendo en tejidos y órganos que dejarán de ser accesibles después del nacimiento.

- Las técnicas actuales de la medicina fetal, y particularmente la liberación de transgenes bajo guía ultrasónica, permiten una intervención muy poco invasiva, lo que limita las pérdidas fetales.

- Los riesgos de la terapia génica fetal son sobre todo riesgos de infecciones vinculados con la intervención, más que riesgos genéticos que los numerosos estudios en modelos animales no han puesto de manifiesto.

En conclusión, los buenos resultados obtenidos en modelos animales con la terapia génica fetal animan a pasar a ensayos clínicos en humanos. Sin embargo, este salto del laboratorio a la clínica se topa con fuertes resistencias por parte de los comités encargados de la vigilancia de la terapia génica. Esto conduce a la paradoja de que se acepte antes el aborto de un niño, que la (hipotética) posibilidad de una corrección incompleta de un defecto genético, o incluso que la pérdida del feto tras la intervención in utero.

4.3 La terapia génica germinal

El debate sobre la terapia génica germinal comenzó con las primeras propuestas de terapia génica, en 1971, pero lo que ha situado esta cuestión en el centro de la discusión sobre la terapia génica, ha sido la puesta a punto de las técnicas de transgénesis por micro-inyección celular en el embrión132 con su posibilidad de aplicación al hombre.

4.3.1 A favor de las intervenciones en línea germinal

Utilidad médica. El primer argumento a favor de la terapia génica germinal es el de su utilidad: ofrece la posibilidad de una verdadera curación de un número de enfermedades genéticas, mientras que intervenciones terapéuticas a otros niveles son sólo paliativas o sintomáticas133.

En el caso de una pareja en la que cada esposo es homocigótico para la enfermedad familiar, la terapia génica germinal es la única alternativa que permitiría a esos padres tener un hijo indemne para la patología familiar. Podría considerarse como una repuesta a favor de la vida, que permite a los padres procrear, frente a la prohibición para procrear que se ha impuesto a estos padres.

En el caso de una pareja en la que cada esposo es heterocigótico para la enfermedad familiar, la terapia génica germinal es una alternativa afortunada frente al diagnóstico pre-implantatorio que se propone habitualmente a estos padres para asegurarles una descendencia sana. Podría llevarse a cabo de forma ética tratando los gametos y procediendo a continuación con una sencilla inseminación artificial para asegurar la concepción de un niño a partir de gametos corregidos genéticamente. No daría a los padres la certeza de tener un niño normal, ya que la transferencia de genes en los espermatozoides tiene sus límites y algunos de los espermatozoides tratados podrían no haber recibido el gen en cuestión, pero aumentaría sus posibilidades de tener un hijo sano. La terapia génica germinal se opone, de este modo, a los métodos eugenésicos de eliminación, al diagnóstico prenatal seguido de aborto, o al diagnóstico pre-implantatorio, que se proponen habitualmente a estos padres que desean tener un hijo y un hijo sano.

El respeto de la autonomía de los padres debería permitir a los padres que lo deseen emplear esta técnica para acotar sus posibilidades de tener un hijo sano. Sería problemático restringir la libertad de procreación de los padres, cuando actúan sobre la base de sus convicciones morales y tratan de evitar la transmisión de la enfermedad a sus descendientes mediante la modificación genética de la línea germinal134.

4.3.2 Contra el recurso a la modificación de la línea germinal

Hay numerosos argumentos en contra de la aplicación de esta tecnología al hombre.

La terapia génica germinal por transferencia de genes al embrión no es éticamente aceptable, ya que implica la pérdida de numerosos embriones en el proceso. Implica también la práctica del diagnóstico pre-implantatorio para eliminar los embriones dañados o no corregidos genéticamente, lo que no respeta la vida humana, ni la dignidad del embrión.

Se podría acudir a una terapia génica germinal “ética” interviniendo sólo sobre los gametos, seguida de una inseminación artificial, pero sólo una parte de los gametos habrá incorporado el gen en cuestión, y el riesgo para los padres de tener un hijo afectado por un defecto genético no se habrá eliminado. Parece difícil privarse en estas condiciones de un diagnóstico pre-implantatorio que permita eliminar los embriones homocigóticos para la tara. Todas las operaciones, fecundación in vitro y diagnóstico pre-implantatorio tienen un juicio ético negativo.

Si los dos padres son heterocigóticos para una alteración genética recesiva, y si la herencia de la enfermedad es mendeliana, el 25% de los niños serán normales, el 50% serán portadores como los padres y el 25% tendrán la alteración. Dado que los padres tienen un 75% de probabilidades de tener un hijo fenotípicamente normal, cabe preguntarse si –en este caso- conviene pensar en una eventual terapia génica germinal. Si, de todos modos, se recurriera a una terapia génica germinal, visto que una corrección total de todos los gametos o de todos los embriones es imposible, habrá que realizar esta terapia génica en el marco de una fecundación in vitro, seguida de diagnóstico pre-implantatorio, para conservar sólo los embriones corregidos o sanos. No se ve bien el interés de esta terapia génica seguida de un diagnóstico pre-implantatorio, solamente en relación a la propia práctica del diagnóstico pre- implantatorio.

La terapia génica germinal no podrá erradicar una “afección” genética de la familia interesada. En efecto, si se realiza en el embrión, no se corregirán genéticamente todas las células del embrión, y por tanto una parte (50%) de los gametos del individuo contenido y desarrollado a partir de este embrión continuará transmitiendo la tara. El diagnóstico pre-implantatorio no puede hacer nada frente a esta transmisión. Si la terapia génica se realiza sobre los gametos y le sigue un diagnóstico pre-implantatorio, una parte de los embriones reconocidos como “normales” por el diagnóstico pre-implantatorio, serán de hecho heterocigóticos con relación a la enfermedad, y, si se implantan, generarán individuos que transmitirán la tara a sus descendientes. Por tanto, la práctica de la terapia génica germinal con una finalidad eugenésica, para eliminar la transmisión de las enfermedades genéticas en las familias, parece una ilusión.

Los riesgos de la técnica no se eliminan nunca. La aplicación eventual de esta técnica al hombre plantea el problema de la transmisión a la descendencia, de generación en generación, de la modificación genética introducida. No puede producirse un error. Para poder aplicar una tecnología así en la especie humana, en un ensayo clínico, previamente habrá que demostrar que el gen insertado (con sus promotores) funciona normalmente; que no casusa mutagénesis de inserción; que se corrige completamente la deficiencia genética original, sin persistencia de ciertos efectos; que la inserción del gen no provoca efectos secundarios sobre otros genes. Dentro de las posibilidades actuales de la técnica, no se puede garantizar que todas estas condiciones se cumplan. Aunque las técnicas actuales de transferencia de genes son menos peligrosas, y aunque en particular sea posible evitar las mutagénesis por inserción, las modificaciones de la línea germinal estarán siempre asociadas con un riesgo de efectos genéticos colaterales no previsibles.

Las modificaciones de la línea germinal para enfermedades genéticas serias conducirán inevitablemente a la práctica de la mejora genética. Es la objeción más clásica135, la de la “pendiente deslizante” (slippery slope) hacia la manipulación de mejora (enhancement) 136: la terapia génica de la línea germinal abriría la puerta a los intentos de mejora de ciertos rasgos humanos mediante la intervención en la línea germinal, lo que podría exacerbar los problemas de discriminación social unidos a estos rasgos. Ciertamente, hay investigadores clínicos y eticistas que afirman que la terapia génica puede distinguirse netamente de la “mejora” (W.F. Anderson y J. C. Fletcher)137. Se podría trazar una línea divisoria entre el empleo de la terapia génica germinal para prevenir enfermedades genéticas y su empleo para “mejora”. Pero mantener esta separación puede tornarse difícil. Ya hay precedentes en este campo. Por ejemplo el tratamiento del enanismo, causado por una deficiencia en hormona de crecimiento, con hormona de crecimiento recombinante era aceptable, pero la decisión de administrar hormona de crecimiento recombinante a niños de bajo percentil de crecimiento que no tienen señales de deficiencia en HGH es criticable. Ser bajo no es, en sí mismo, una enfermedad y este tipo de intervención es más una estrategia de mejora que un tratamiento de prescripción médica.

4.4 La prohibición actual de la terapia génica germinal

Hay actualmente una prohibición general, por consenso o por ley, de la aplicación en el hombre de la terapia génica germinal. Como indicaba John Fletcher, un eticista de la Universidad de Virginia, las “referencias a la línea germinal como si fuese un Rubicón que no se ha de atravesar, como si fuese algo “santo” están virtualmente “intercaladoas” en las políticas públicas”138.

El Convenio del Consejo de Europa sobre derechos humanos y biomedicina, firmado en Oviedo el 4 de abril de 1997, prohíbe explícitamente las modificaciones genéticas - transmisibles a la descendencia- en el embrión. En efecto, el artículo 13 reza:

Una intervención que tenga por objeto modificar el genoma humano sólo puede realizarse por razones preventivas, diagnósticas o terapéuticas y sólo si no tiene como finalidad introducir una modificación en el genoma de la descendencia.

Hay que hacer notar que, contrariamente a Europa, los Estados Unidos no tienen ley que impida la manipulación de la línea germinal, y que éstas pueden realizarse siempre que la FDA haya dado su consentimiento. En Estados Unidos la investigación en terapia génica germinal es teóricamente posible, con fondos privados. Pero la FDA hasta ahora ha rechazado el examen de los protocolos de terapia génica germinal, lo que supone la imposibilidad de hecho de acometer tales tratamientos.

En septiembre de 2000 un grupo de trabajo de la AAAS (American Association for the Advancement of Science) hizo público un informe, fruto de dos años y medio de análisis, sobre las implicaciones científicas, éticas, religiosas y políticas de las intervenciones en línea germinal humana139. La conclusión del informe era que ninguna modificación genética que afecte a la línea germinal debe realizarse con el estado actual de la técnica de transferencia de genes. El informe aconsejaba retrasar al menos diez años los primeros ensayos de terapia génica germinal humana.

5. Conclusión

A pesar de sus dificultades, de sus fracasos o de sus complicaciones la terapia génica es actualmente la única cura potencial para gran parte de las enfermedades genéticas que afectan a la infancia, y se ha comprobado que, en las condiciones apropiadas, puede efectivamente aportar una curación total para estas afecciones. Además, se han desarrollado recientemente nuevas vías de aproximación, que permiten fijar la diana de esta corrección y obviar los vectores víricos que son la causa más común de complicaciones inmunológicas o de mutagénesis de inserción. La tendencia actual en terapia génica se dirige hacia la reparación de genes defectuosos, por recombinación homóloga o métodos similares, o hacia el silenciamiento de genes por ARN de interferencias. No se ha dicho que no se puede tener una terapia génica eficaz a nivel de sistema nervioso, con ayuda, por ejemplo, de vectores de lentivirus, lo que sería importante para la cura de patologías como la enfermedad de Gaucher o el síndrome de Lesch-Nyhan.

Como consecuencia del riesgo de la intervención y de la incertidumbre sobre el beneficio que pudiera aportar a la medicina y a los padres, hasta hoy se ha rechazado la autorización para emplear la terapia génica in utero a los médicos expertos en terapia génica. Sin embargo, esta terapia génica in utero ha aportado beneficios en el progreso que se han alcanzado en la terapia fetal, particularmente en fetos jóvenes y guiada por ultrasonido, lo que ha permitido reducir las pérdidas fetales entorno a un 10%. Por otra parte, una terapia intrauterina permite llegar a tejidos que tras el nacimiento escaparán al tratamiento génico. Bien no provoca reacciones inmunológicas, o éstas son moderadas. Permite evitar las lesiones, a menudo irreversibles, que provocan ciertos defectos genéticos. Por estas razones la terapia génica in utero puede considerarse hoy como una propuesta éticamente aceptable y como una alternativa al aborto.

La terapia génica germinal, sobre las células implicadas en la reproducción, es objeto de una prohibición ética unánime y, en ciertos países, de una prohibición legal. Si las maniobras genéticas en el cigoto, destructivas y poco eficaces, no pueden aceptarse; las técnicas de modificación genética en espermatozoides, o utilizando los espermatozoides como vectores de genes para los futuros embriones, serían más aceptables éticamente. Estas técnicas reducirían la transmisión de enfermedades genéticas hereditarias, de una generación a otra. Se necesita una amplia experimentación para comprobar que la modificación genética no conlleva consecuencias no previstas en el genoma, y por tanto la generación de una nueva anomalía que se transmitiría a la descendencia. Los numerosos estudios en animales transgénicos no han justificado, hasta el momento, tales estrategias.

Aunque se hayan producido complicaciones que recientemente han dificultado la trayectoria de la terapia génica, el número de resultados positivos obtenidos en pacientes jóvenes afectados de enfermedades monogénicas graves compensa los resultados negativos de las complicaciones secundarias –infrecuentes, pero graves- de esta nueva vía terapéutica. Por otra parte, el sufrimiento de los niños afectados por enfermedades hereditarias y condenados a la degradación de su cuerpo y su inteligencia es una llamada a continuar, de forma prudente y reflexiva, el esfuerzo ya emprendido en este campo. La terapia génica tiene un provenir, que sobrepasa el marco de las enfermedades monogénicas. El número de enfermedades tratadas con éxito con terapia génica somática, en pacientes en los que su pronóstico vital o funcional era sombrío, crece de año en año. Probablemente esta forma de terapia acabará banalizándose y dejará de llamar la atención de los medios de comunicación, tal como ha ocurrido con la diálisis, la asistencia respiratoria por oxigenación extra-corpórea, la asistencia ventricular o los transplantes cardiacos. Pero no hemos llegado aún a este punto.