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La medicina regenerativa y reparadora es una de las opciones terapéuticas más atrayentes de los próximos años, y dentro de la misma el poder de sustituir estructuras orgánicas u órganos completos deteriorados es, a nuestro juicio, la posibilidad más innovadora en este terreno.
Refiriéndonos especialmente a la creación de órganos bioartificiales se han generado ya corazón, pulmón, hígado, riñón, ovario, intestino y córnea, todo ello en el campo experimental; pero lo más novedoso, sin duda, es que estas experiencias han llegado ya a la realidad clínica, dado que en dos pacientes afectos de una estenosis traqueal por distintas causas, se ha podido sustituir la tráquea afectada por una nueva creada bioartificialmente, habiéndose comprobado que tras el trasplante del nuevo órgano, ambos pacientes recuperaron la capacidad respiratoria y consecuentemente pudieron reanudar normalmente su vida.

 

ÍNDICE

1. Introducción
   2. Creación de tejidos y estructuras orgánicos
   3. Creación de órganos bioartificiales
   3.1 Trabajos experimentales:
   3.1.1 corazón
   3.1.2 pulmones
   3.1.3 páncreas
   3.1.4 hígado
   3.1.5 riñón
   3.1.6 ovario
   3.2 Aplicaciones clínicas
   4 Summary
   Notas
   Bibliografía

1. Introducción

La medicina regenerativa y reparadora es una de las posibilidades terapéuticas más atrayentes de los próximos años. En este sentido el Departamento Norteamericano de Salud y Servicios Humanos ha publicado la declaración “2010: A new vision- A Future for Regenerative Medicine” en la que remarca que la medicina regenerativa puede ser la vanguardia de los tratamientos médicos en este siglo XXI1. Por otra parte, los Institutos Nacionales de la Salud y diversas Academias Nacionales de Estados Unidos reconocen que la medicina regenerativa es la principal promesa terapéutica de la medicina moderna2,3, siendo la terapia celular, la ingeniería de tejidos y la creación de bioórganos los principales instrumentos para desarrollarla.

Dentro de la terapia celular se pueden utilizar dos estrategias: a) potenciar la capacidad regenerativa de los propios tejidos, estimulándola con diversos factores de crecimiento o b) utilizar células madre para reponer los órganos dañados. Con esta finalidad se pueden utilizar células madre embrionarias4, células madre adultas5, células iPS6 o células RiPS7.

En relación con la utilización de células madre embrionarias con finalidad terapéutica, hasta ahora ésta ha sido muy limitada8, pues en el momento actual solamente hay un ensayo clínico de fase I autorizado9. Su objetivo es tratar pacientes con una lesión reciente de médula espinal. Se pretenden incluir en el ensayo a 10 a 12 individuos, pero hasta la fecha solo se ha incluido uno10, 11. El objetivo fundamental del ensayo, no es valorar los posibles efectos beneficiosos, sino descartar efectos secundarios negativos.

Con respecto a las células madre adultas hay en este momento más de 3.000 ensayos clínicos en marcha12. Estos datos sugieren que el uso de células madre adultas, en el momento actual, es el instrumento más utilizado para llevar a cabo una eficaz terapia celular. Sin embargo, hay que reseñar que hasta el momento son moderados los efectos beneficiosos conseguidos, siendo el área de las enfermedades autoinmunes y vasculares, especialmente cardíacas, donde hay más ensayos en marcha13.

Al conseguirse la reprogramación celular6 y la obtención de células iPS autólogas de humanos14, se ha abierto un esperanzador camino terapéutico15. Utilizando este tipo de células, se han llevado a cabo experiencias preclínicas en algunas patologías, como anemia falciforme16, Parkinson17, hemofilia A18 o infarto de miocardio19.

2. Creación de tejidos y estructuras orgánicos

La “US National Science Foundation”, definió en 1987 la ingeniería de tejidos como el uso de principios y métodos de ingeniería biológica dirigidos a la creación de estructuras de tejidos normales y patológicas y a la creación de órganos bioartificiales para mantener o mejorar órganos lesionados20.

Los primeros intentos en la obtención de tejidos se iniciaron en los primeros años de la década de 1990, consiguiéndose obtener piel, cartílago e injertos vasculares21, 22, 23.

Para crear órganos bioartificiales funcionantes, que pudieran servir para reparar partes lesionadas de distintos tejidos u órganos, una primera etapa fue la creación de diversas estructuras orgánicas, desarrollando construcciones tridimensionales funcionantes en un medio artificial, diseñadas de acuerdo con la forma y tamaño del órgano que las requiere.

En este sentido, han sido varias las estructuras orgánicas conseguidas. Sin querer ser exhaustivos, se ha descrito la consecución de tejido de vejiga urinaria, utilizando mucosa alogénica, asimismo de vejiga, posteriormente recubierta celularmente24; de arterias, obtenidas descelularizando arterias nativas, posteriormente recelularizadas, para obtener estructuras orgánicas útiles para ser transplantadas25; de piel, creada para ser injertada en zonas epidérmicas lesionadas26; de válvulas aorticas, obtenidas igualmente descelularizando válvulas aorticas porcinas que posteriormente también fueron recelularizadas27; de uréteres, utilizando una matriz descelularizada y recelularizada posteriormente con células uroepiteliales y células mononucleares de médula ósea28; de esófago, igualmente recelularizando una matriz esofágica previamente descelularizada29 y también descelularizando esófagos de perros para después recelularizarlos y poderlos utilizar en la consolidación de anastomosis esofágicas30; de córnea, utilizando una córnea de cerdo que tras ser recelularizada con células madre de la piel (queratinocitos) del propio paciente31.

Un paso más dentro de la producción de estructuras orgánicas, es la generación de biotubos o de bioválulas, para después ser trasplantados. En este sentido se han creado biotubos para sustituir partes del árbol vascular lesionado32, 33, 34, 35 y bioválvulas cardíacas36, 37, 38. Recientemente39 se ha conseguido, por primera vez, la creación de válvulas autólogas de seno de vasalva que posteriormente han sido trasplantadas a perros. Para conseguir dicho objetivo, los científicos han desarrollado una estructura tridimensional, utilizando pequeñas varillas de silicona, que remeda la arquitectura del seno de vasalva. Este molde artificial fue colocado posteriormente en el espacio subcutáneo dorsal de perros, recubriéndolo con tejido conectivo autólogo, obteniéndose así las nuevas bioválvulas, que posteriormente fueron implantadas en arterias pulmonares caninas, consiguiendo que funcionaran adecuadamente, al constatar que solamente se producía un insignificante reflujo. A los 84 días del trasplante se pudo comprobar que la superficie de las válvulas se había recubierto con células endoteliales y endointima.

También se ha conseguido la creación de tejido cardíaco generado sobre matrices extracelulares, que posteriormente fueron recubiertas con células endoteliales y activadas con un factor de crecimiento. Una vez generadas fueron trasplantadas a corazones infartados favoreciendo el desarrollo de neovasos en la zona adyacente al infarto, lo que mejoró sensiblemente la zona cardiaca isquémica40. Las experiencias se realizaron en 82 ratas, en las que se había provocado un infarto experimental. La matriz extracelular utilizada era una estructura de vitronectina y colágeno. Tras el implante vascular los corazones infartados de las ratas mostraron neovasculogénesis, que contribuyó a atenuar las consecuencias orgánicas negativas del infarto y a mejorar la función ventricular.

La creación de estructuras orgánicas ha seguido progresando imparablemente hasta conseguir bioestructuras orgánicas de muy diferentes tejidos41.

En relación con ello, PNAS dedica este mismo año un número completo (volumen 107) a los avances alcanzados en el campo de la ingeniería de tejidos. Como comentan Badylak y Neren41, en la presentación de dicho número, se ha avanzado mucho en la producción de tejidos orgánicos tan diversos como músculo esquelético, hueso, corazón, vasos sanguíneos, córnea y estructuras nerviosas. En el referido número se publican cinco artículos que describen el uso de células madre dentro de la medicina regenerativa y seis dedicados a la producción de matrices sobres las que se pueden añadir factores de crecimiento para crear, a partir de ellas, estructuras funcionantes, como cartílago y médula espinal. Pero a nuestro juicio cabe destacar en el referido número de PNAS, dos artículos relacionados con la creación de tejido óseo.

En el primero,42 un equipo del Instituto de Ingeniería Mecánica de Georgia, Estados Unidos, consigue producir tejido óseo utilizando una estructura de polímeros que posteriormente se recelulariza con células madre. El tejido bioartificial creado puede servir para regenerar masa ósea que se haya perdido por cualquier circunstancia, pudiendo sustituir o complementar el uso de injertos óseos.

En estudios preclínicos, las estructuras óseas creadas se han utilizado en fracturas óseas de ratas que conllevaban pérdida de tejido, comprobándose su reposición. Como fuente de células madre, se utilizan células madre menesenquimales adultas de médula ósea y células madre adultas de líquido amniótico fetal.

En el segundo trabajo,43 se induce en ratones la formación de nuevas estructuras óseas, in vivo, utilizando microcápsulas de ácido poli-L-glutámico y poli-L-lisina, transportadoras de factores específicos de crecimiento que favorecen la regeneración del hueso lesionado.

3. Creación de órganos bioartificiales

3.1 Trabajos experimentales

El trasplante de órganos: corazón, pulmón, hígado, riñón, etc., sigue siendo en el momento actual la principal herramienta terapéutica para tratar graves enfermedades degenerativas; pero el número de órganos donados disponibles es limitado, por lo que parece necesario ir poniendo a punto otras opciones terapéuticas.

De ellas, una de las más atractivas es la creación de órganos bioartificiales autólogos que puedan, en parte o totalmente, sustituir al órgano lesionado.

Para conseguir este objetivo el procedimiento genérico utilizado consiste en descelularizar órganos donados y posteriormente recelularizarlos, a ser posible con células madre del propio paciente.

3.1.1 Corazón

El primer intento dirigido a la creación de un corazón bioartificial ha sido el realizado por el grupo de Doris Taylor en 200144.

Hasta las experiencias de Ott y colaboradores44 se habían llevado a cabo ya algunos intentos para construir artificialmente un corazón20 y 44, pero sin haberlo conseguido totalmente, pues únicamente se lograron producir anillos contráctiles o láminas de tejido cardiaco, que posteriormente se transplantaron a diversos tipos de animales45, 46 y 47, cita 5 de Ott), consiguiéndose, en algunos casos, una mejora de la función ventricular. Pero, como ya se ha comentado, ha sido el grupo de Doris Taylor44 quien primero ha podido producir bioartificialmente un corazón funcionante completo, en este caso de rata, para poder después transplantarlo a otro animal.

Como los mismos autores comentan44, para lograr su objetivo tenían que solucionar tres problemas fundamentales: obtener una estructura que pudiera servir como esqueleto del futuro corazón, reconstruirla celularmente y lograr que la nueva estructura funcionara como bomba cardiaca.

Para obtener un esqueleto de corazón, descelularizaron un corazón de rata utilizando una solución detergente, obteniendo así el deseado esqueleto cardíaco, en el que se mantenían algunas estructuras cardíacas, como vasos sanguíneos, pericardio y válvulas. Para la reconstrucción celular del armazón cardíaco obtenido, inyectaron en el mismo intramuralmente células cardíacas, y por perfusión en los vasos sanguíneos residuales, células endoteliales, comprobando que a los cuatro días el nuevo corazón empezaba a contraerse y a los ocho, tras una estimulación eléctrica, funcionaba como bomba cardiaca, con una actividad aproximada del 2% de la de un corazón adulto y del 25% de la de un corazón de feto de rata de 16 semanas.

Esta técnica la aplicaron también a corazones de cerdo, consiguiendo descelularizarlos, lo que demostraba que su método podría ser utilizado en corazones de tamaño y complejidad parecidos a los humanos. También consiguieron descelularizar otros órganos, como pulmones, hígados, riñones y músculos.

El primer paso para la consecución de órganos bioartificiales se había dado.

Dando un paso más en el camino de la aplicación clínica de los biocorazones, en el Hospital Gregorio Marañón de Madrid, se ha creado el primer laboratorio del mundo dedicado a la creación de este tipo de bioórganos. Este proyecto se desarrolla en combinación con la doctora Doris Taylor, de la Universidad de Minnessotta, y la Organización Nacional de Trasplantes española. El objetivo es disponer de matrices de corazones que puedan utilizarse en el futuro para transplantes. Los corazones serán obtenidos de corazones hipertróficos desechados de transplantes. Hasta la fecha parece ser que ya han generado nueve esqueletos de corazón humanos descelularizados48.

3.1.2 Pulmones

Las enfermedades pulmonares son la causa de alrededor de 400.000 muertes cada año en los Estados Unidos. Por otro lado, el tejido pulmonar es difícil de regenerar, por lo que el único medio para reemplazar el tejido pulmonar dañado es el trasplante pulmonar pero el número de pulmones disponibles para este fin es limitado. En efecto, en 2005, solamente 1 de cada 4 pacientes que estaban esperando un pulmón en Estados Unidos lograron conseguirlo49. Además, aunque se consolide el trasplante, el éxito a largo plazo no siempre se alcanza, especialmente por problemas de rechazo o por los efectos adversos de la terapia inmunosupresora50, lo que hace que solamente del 10 al 20% de los pacientes trasplantados sobrevivan más de 10 años51. Por todo ello, la creación de pulmones bioartificiales autólogos puede ser una prometedora solución para tratar pacientes con una patología pulmonar que requiere un trasplante.

En este sentido, un equipo investigador de la Universidad de Yale52, ha cubierto una primera etapa para conseguir tejido pulmonar funcionante, al producir tejido pulmonar capaz de intercambiar gases y consecuentemente funcionar como pulmones normales. Una nota preliminar sobre estas experiencias fue publicada el pasado 24 de junio en Science Express53, aunque algunos intentos previos ya se habían realizado anteriormente54. Sin mucho éxito.

La técnica utilizada por los investigadores de Yale es similar a la utilizada por Ott44para descelularizar el corazón de rata, pero usando en este caso pulmones de ratas adultas que descelularizan hasta obtener una matriz que conserva la microarquitectura alveolar y el sistema vascular pulmonar. El esqueleto orgánico conseguido es reconstruido con una mezcla de células epiteliales y endoteliales de pulmones neonatales, comprobándose que el tejido pulmonar generado era capaz de intercambiar oxigeno y dióxido de carbono, además de poder oxigenar hemoglobina sanguínea.

Esta puede ser la etapa inicial para la regeneración de pulmones completos en animales de mayor tamaño e incluso en el hombre, aunque sin duda todavía hay que recorrer mucho camino para trasladar estas experiencias a la clínica humana55.

El trabajo de Petterson y col52 fue publicado en julio de 2010. Pues bien, tan pronto como en agosto de ese mismo año, otro equipo dirigido por JP Vacanti, publicó otro artículo49, en el que utilizando la misma técnica que ya había sido usada por el grupo de Taylor44, descelularizan un pulmón de rata para obtener un esqueleto pulmonar que mantiene un sistema vascular perfundible y una adecuada estructura alveolar. Para comprobar que esta tecnología podría en el futuro aplicarse a pulmones humanos la usan también en animales de mayor tamaño como cerdos, terneros o primates.

3.1.3 Páncreas

En septiembre de este mismo año, otro órgano, el páncreas, se une a la familia de los creados bioartificialmente. Pero a diferencia de corazón y pulmones, que son producidos in vitro, en el caso del páncreas se trata de una bioproducción in vivo. En efecto, un equipo de diversas universidades japonesas y una londinense, han puesto en marcha una ingeniosa tecnología para crear un páncreas murino56. Para su producción se utilizan células pluripotenciales reprogramadas de ratón, que se inyectan a blastocistos de ratones mutados, portadores de una alteración genética que les impide desarrollar un páncreas funcionante. El híbrido conseguido desarrolla un páncreas normal. La experiencia que se comenta abre la puerta a la posibilidad de crear órganos in vivo utilizando células pluripotenciales de un donante determinado, lo que en un futuro más o menos próximo podría servir para generar órganos completos utilizando las células pluripotenciales del propio paciente.

3.1.4 Hígado

El tratamiento definitivo del fallo hepático es el trasplante de hígado, pero el número de órganos disponibles, como ocurre con otros órganos, no llega a cubrir las necesidades clínicas en la mayoría de los países. Solamente en Estados Unidos, el déficit es de unos 4000 hígado por año57. Para solucionar este problema se ha propuesto la creación de hígados bioartificiales. Con este fin, Uygen y col58, utilizando la técnica de Ott44, han podido desarrollar un hígado bioartificial, descelularizando un órgano donado, hasta obtener una matriz hepática que mantiene la red microvascular. Posteriormente la estructura hepática generada se recelulariza con hepatocitos. Los nuevos hígados generados pueden ser trasplantados a ratas.

Técnicamente el mantenimiento de la estructura hepática es fundamental para la implantación consolidada de los hepatocitos y para la función y supervivencia del nuevo órgano a largo plazo, función que incluye la secreción de albumina, la síntesis de urea y la expresión del citrocromo P450, hasta niveles comparables a los que manifiesta un hígado normal in vitro.

Además la red vascular conservada permite restaurar la circulación del nuevo hígado, facilitando la oxigenación y la provisión de nutrientes después del trasplante.

En opinión de los autores los resultados de su trabajo demuestran que es posible generar injertos de tejido hepático que pueden tener gran potencial terapéutico en diversas afecciones que requieran un trasplante de ese órgano, aunque para generar hígados completos aun se necesitará un amplio trabajo adicional, pues el desarrollo de un hígado entero necesitarla perfusión de células distintas a los hepatocitos, como células endoteliales, células de los sinusoides hepáticos, células epiteliales biliares y células de Kupffer.

3.1.5 Riñón

También se ha conseguido59 descelularizar riñones de rata utilizando la técnica de Ott44, consiguiendo obtener estructuras renales descelularizadas que mantienen la arquitectura glomelular, tubular y vascular del riñón. Después, dichas estructuras se recelularizan con células madre embrionarias murinas, que o bien se inyectan por la arteria renal o retrospectivamente por el uréter. Las células inyectadas proliferan dentro de las estructuras glomerulares, vasculares y tubulares que se habían mantenido en la matriz renal descelularizada. El tejido renal recreado expresa marcadores inmunohistoquimicos propios del tejido real.

3.1.6 Ovario

Otra posibilidad es la creación de órganos bioartificiales, no para ser trasplantados a un paciente, sino para que desarrollen su función externamente al mismo. Este puede ser el caso de la creación de un ovario artificial capaz de crear ovocitos maduros que posteriormente pueden ser fecundados y los embriones implantados en un útero animal.

El trabajo, realizado por un equipo de la Universidad e Brown y el Hospìtal de Mujeres y Niños de Rhode Island60, describe como sobre un molde de agarosa se añaden ovocitos inmaduros, células de la granulosa y de teca. A las 72 horas de la construcción de ese ovario artificial las células de la teca cubrían totalmente a las esferas de ovocitos a su vez recubiertos por la granulosa. De este ovario artificial se pudieron extraer ovocitos maduros que posteriormente pudieron ser fecundados.

Sin embargo, un hecho a tener en consideración para valorar este logro adecuadamente, es que una experiencia potencialmente importante fue publicada en una revista de bajo factor de impacto, algo que no suele suceder con logros científicos destacados.

3.2 Aplicaciones clínicas

Parecía que dar el paso de lo experimental a lo clínico en el campo de los bioórganos tardaría años. Sin embargo, son ya dos los casos en que bioórganos artificiales han sido utilizados en la clínica médica.

El primero de ellos61, a los pocos meses de la publicación del trabajo de Doris Taylor44. En él se describe un trasplante de tráquea producida artificialmente a una paciente con una grave disfunción respiratoria. Se trataba de una mujer de 30 años que en 2004 había sufrido una afección tuberculosa en la parte cervical de la tráquea que le había producido residualmente una estenosis de la misma que le impedía una respiración normal. En marzo de 2008, la paciente fue ingresada con una severa disfonía que le llegó a incapacitar para las tareas más ordinarias, por lo que se pensó en realizar un trasplante con una tráquea bioartificialmente construida. Para ello, se obtuvo de una donante de 51 años, fallecida por una hemorragia cerebral, un segmento de tráquea de 7 cm. Todo el tejido conectivo traqueal fue eliminado y la tráquea introducida en una solución detergente hasta que se consiguió una matriz traqueal descelularizada. La matriz fue recelularizada con células epiteliales y células madre mesenquimales obtenidas de la propia paciente, que dieron lugar a una tráquea funcionante. Tras el implante la mujer pudo normalizar su función respiratoria y mejorar su calidad de vida manteniendo esta mejora hasta trascurridos cuatro meses, normalidad que mantiene hasta la fecha (Laurance). Estos resultados muestran que se puede producir por bioingeniería un conducto respiratorio con propiedades mecánicas que remedan al conducto normal y que no tiene riesgo de ser rechazado al haber realizado la recelularización con material autólogo.

Hasta dos años después no se ha llevado a cabo una experiencia similar. En ella, según se describe en The Independent62 y es recogido en el British Medical Journal63, se sustituye la tráquea de un niño británico de 10 años que padecía una intensa estenosis de ese órgano. Como se ha referido, se trata de un niño de diez años que había nacido con una estenosis de tráquea, con una luz de un milímetro, lo que le impedía respirar sin ayuda mecánica. Para tratar de resolver el problema fue sometido a varias intervenciones quirúrgicas sin éxito, por lo que en opinión de sus médicos la única opción útil podría ser un trasplante de traquea, decidiéndose que fuera una biotraquea.

Con esta finalidad, se obtuvo una traquea de un niño fallecido. La traquea donada fue sometida a un tratamiento enzimático hasta obtener un esqueleto fibroso de colágeno. Posteriormente a este esqueleto se le inyectaron células madre de médula ósea, obtenida de una costilla del propio niño, activándose el proceso posteriormente con diversos factores de crecimiento. La principal diferencia con el caso anteriormente descrito es que en aquel la neotráquea producida se activo en el laboratorio, sin embargo en este, tras ser generada, se trasplantó al niño enfermo, actuando su propio cuerpo como bioreactor. Es el primer niño en el mundo al que se le aplica esta revolucionaria metodología. Actualmente el niño respira bien y lleva vida normal.

Según comenta el doctor Martin Birchall, uno de los miembros del equipo quirúrgico que intervinieron al niño enfermo existen, en el Reino Unido varios centenares de niños que podrían beneficiarse de esta misma técnica, al igual que ésta podría utilizarse para otros tipos de enfermos, lo que ampliaría significativamente sus posibilidades de uso62.

4. Summary:

Regenerative and reparatory medicine is one of the most attractive therapeutic options of recent years, and the power to replace damaged organ structures or entire organs is, in our opinion, the most innovative possibility in this field.

In relation to the creation of bioartificial organs in particular, hearts, lungs, liver, kidneys, ovaries, intestines and corneas have already been generated, all in the experimental field. However the most novel development is undoubtedly that these experiments have become a clinical reality, after two patients with tracheal stenosis due to different causes were able to have the affected trachea replaced with a new one created bioartificially; it was shown that after transplant of the new organ, both patients recovered their respiratory capacity and were consequently able to resume their normal life.

Notas

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Aznar, Justo y Cerdá, Germán, CREACIÓN DE ÓRGANOS BIOARTIFICIALES, en García, José Juan (director): Enciclopedia de Bioética.